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科研进展

于涛课题组长期致力于利用合成生物学方法，解决可持续制造、绿色能源的生物存储与粮食安全等重大问题。在过去几十年里，大气中的CO2通过热化学、电化学、光化学以及一些耦合策略转化为简单的低碳化合物（C1-3）已经取得了巨大进展。然而，通过这些平台生产复杂的化合物是极其困难的。而以这些平台合成的低碳化合物为底物，可通过微生物细胞工厂转化生产高碳化合物。于涛课题组的前期工作（Nature Catalysis 2022 | 二氧化碳还原合成葡萄糖和脂肪酸）表明，通过电化学偶联微生物细胞工厂，成功实现了将CO2变成葡萄糖和脂肪酸（“空气变粮油”），这为将CO2可持续转变成糖衍生食品和化学品提供了一种可行的、高效的方法，其具有更低的成本、更快的速度和更高的生产能力，该成果入选2022年由两院院士评选出的“中国十大科技进展新闻”。随后，于涛课题组又成功的在酵母细胞内构建了一个合成能量系统（细胞“双引擎”设计），可以支持细胞生长并助力脂肪酸高效合成（Nature Metabolism 2022| 理性设计构建合成能量系统双引擎助力细胞工厂）。同时，课题组还利用合成生物学和代谢工程手段，将低碳化合物（C1-3）例如甲醇、乙醇、异丙醇等，转化为糖及糖衍生物，包括葡萄糖、肌醇、氨基葡萄糖、蔗糖和淀粉等（Nature Catalysis 2024| 二氧化碳衍生的低碳原料制备粮食化合物）。另外，化学工业还面临着如何有效处理产能过剩的副产品、实现资源最大化利用的重大挑战。面对这一难题，近日，中国科学院深圳先进技术研究院于涛课题组与电子科技大学材料与能源学院夏川和郑婷婷教授团队、中国科学技术大学/安徽工业大学曾杰教授团队合作，以处理酚酮产业的副产品丙酮为例，通过构建电催化和生物催化耦合系统，将过剩丙酮以异丙醇（IPA）为媒介转化为对香豆酸、脂肪酸、番茄红素等高附加值天然产物。相关成果“Upcycling surplus acetone into long-chain chemicals using a tandem electro-biosystem”发表在2025年5月26日的Nature Sustainability《自然·可持续性》期刊上。文章上线截图阅读原文：https://wwwnaturecom/articles/s41893-025-01568-y 丙酮是一种常用的化工原料和溶剂，目前主要来源是异丙苯法制苯酚的副产品。然而作为苯酚的伴生物，丙酮与苯酚的市场需求差异却很大，造成丙酮产能超额。在重视绿色和可持续发展的今天，如何实现过剩丙酮的高效利用和转化，成为化工行业面临的重要问题和挑战。基于此，研究者在这项工作中提出了一种电催化-合成生物学协同策略，首先通过催化剂和反应器设计，将丙酮经过电化学加氢得到高纯IPA，随后经过定向基因编辑的微生物发酵转化为高附加值的天然产物，为化工副产物的高效消纳与高值化转化提供了全新的解决方案。图1：IPA介导的电-生物催化丙酮升值转化。基于以上思路，首先需要电解丙酮得到高浓度、高纯度的IPA作为生物发酵的原料，即“电子载体”。经济技术分析显示，IPA电合成的经济性依赖于电解效率提升和产物分离纯化过程的成本控制。因此，电子载体的高效合成需要同时对催化剂和反应器设计加以优化。首先，研究者采用应力调控策略，利用引入拉伸应力的钌催化剂（I-Ru）实现了丙酮电化学加氢制异丙醇过程的性能突破。得益于拉伸应力诱导的电子结构优化，I-Ru展现出优异的电催化性能，实现了956%的最大IPA法拉第效率和-240 mA cm-2的IPA偏电流密度。机理实验和理论模拟显示，拉伸应力的引入在降低Ru位点上丙酮加氢能垒的同时，抑制了析氢副反应的发生，从而实现了催化性能的大幅提升。图2：I-Ru催化剂的结构表征和丙酮电化学还原性能评估。图3：I-Ru催化剂在丙酮电化学还原中的机理研究。随后，针对电解产物与电解质溶液分离的问题，研究者采用反向工作模式的双极膜膜电极设计，在避免电解质溶液使用的同时，其内界电场大幅抑制了原料和产物的跨膜损失，结合I-Ru催化剂，实现了纯丙酮到高纯IPA（~100%）的完全转化，并完成了10 cm × 10 cm × 2规模的反应堆栈验证，成功获得了可用于生物发酵的高浓度、高纯度电子载体。图4：高纯IPA（~100%）的直接电合成。在此基础上，研究者通过对酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）进行系统的代谢工程改造，使其能够直接利用电化学生成的高纯IPA作为碳源，实现了从C6（对香豆酸）到C10-C18（游离脂肪酸）乃至C40（番茄红素）系列长链天然产物的选择性合成。图5：基于电合成IPA的生物发酵。本研究从化工副产物资源化利用的角度出发，不仅为清洁电能驱动传统化学工业革新提供了新思路，更为实现绿色化学制造开辟了新途径。未来的研究将聚焦于双极膜膜电极反应器的优化设计、生物发酵代谢通路的调控以及电-生物催化耦合系统应用的拓展。电子科技大学教授夏川、教授郑婷婷、中国科学技术大学/安徽工业大学教授曾杰、中国科学院深圳先进技术研究院研究员于涛为本文共同通讯作者。电子科技大学博士后刘春晓、中国科学技术大学特任副研究员赵建康和中山大学副教授/原中国科学院深圳先进技术研究院副研究员汤红婷为共同第一作者。本研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、四川省自然科学基金、广东省重点领域研发计划、深圳市科技计划、招商局集团、中海石油化学公司及深圳合成生物学创新研究院等多个项目的资助。 PI课题组简介于涛，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员，博士生导师，合成生物进化研究中心课题组组长，国家级青年人才，国家重点研发计划青年项目首席科学家。团队致力于利用合成生物学方法解决可持续制造，绿色能源存储与粮食安全等全球性的问题与挑战。团队与招商局集团，中海石油化学公司等大型央企成立有联合实验室。近五年来研究成果以通讯作者发表在Nature Catalysis（2篇），Nature Metabolism, Nature Sustainability，Nature Communications等国际知名期刊。其中CO2直接合成葡萄糖与脂肪酸的成果获得两院院士评选的2022年度“中国十大科技进展新闻”和2022年度Falling Walls国际创新科学突破大奖。课题组长期招聘具有分子生物学、微生物学、代谢工程、合成生物学、蛋白质工程、生物化学等相关研究背景博士后，在课题组负责人的指导下，独立开展研究工作。方向一：人工从头合成细胞自下而上合成生物学研究思路是用无生命物质，如DNA分子、蛋白质分子等，通过自组装的手段人工重构细胞功能，通过构建生命以理解生命。该方向利用合成生物学理念，从物质代谢与能量代谢角度参与设计与构建人工细胞。方向二：微生物细胞工厂的设计与构建通过人工设计，打破并且重塑细胞的底层代谢框架，偶联产物的合成与细胞的生长，构建高附加值化学品的细胞工厂。有意申请者请将个人简历（要求为PDF）以发送至taoyu@siataccn，简历及邮件标题注明“博士后应聘-姓名”。

合成 课题组 实现转化研究

肖雨 2025-05-28 12:14:17

科研进展

细胞胶质研究谱系组织

肖雨 2025-05-20 14:28:59

科研进展

研究基因 SpCas 编辑杆菌

肖雨 2025-05-12 11:35:28

科研进展

工业废水、石油泄漏和塑料污染对海洋生态安全构成严重威胁，其中单环芳烃（MAHs）、多环芳烃（PAHs）等有机污染物具有毒性强、难降解的特点。在实际场景中，污染物又经常以复合的形式出现，即多种污染物同时存在且相互作用，从而极大增加了微生物降解的难度。自然界中的天然微生物通过进化，可实现某些污染物的分解，然而受基因种类、酶催化效率及遗传稳定性等方面的限制，目前仍无法实现对复合污染物的高效降解。此外，因微生物降解所涉及的基因种类和数目多，常规基因工程技术对菌株设计和改造的速度和深度非常有限。尽管已有研究尝试通过微生物群落联合处理复合污染物，然而其效率低、稳定性差，且在高盐环境中难以实现规模化应用。近年来飞速发展的合成生物学技术为降解菌株的构建提供了可能，然而亟需兼具快速生长、高盐耐受和易基因编辑等特性的理想“底盘细胞”。 2025年5月7日，中国科学院深圳先进技术研究院/中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）戴俊彪团队与上海交通大学唐鸿志团队合作在国际顶级学术期刊Nature上发表了题为“Bioremediation of complex organic pollutants by engineered Vibrio natriegens”的研究论文。利用合成生物学技术，成功建立了基于需钠弧菌（Vibrio natriegens）Vmax的工程化污染物降解底盘体系，构建出高盐环境中可高效降解复合有机污染物的工程菌株VCOD-15。该项研究为解决石化废水排污、海洋石油泄漏等全球性环境问题提供了全新的技术方案。文章上线截图原文链接：https://wwwnaturecom/articles/s41586-025-08947-7 1 底盘菌株筛选与耐盐机制解析首先，研究人员对多种污染物降解底盘细胞进行对比，发现需钠弧菌（Vibrio natriegens）在300 g/L至500 g/L盐浓度（LB3、LB5 培养基）下可表现出更高的生物量和污染物耐受性，其外排泵基因（marA、acrAB-tolC）及 ABC 转运蛋白基因转录显著上调，增强了对有毒物质的排出能力。通过分析不同启动子功能，确定组成型启动子 P25 和诱导型启动子 PT7 为高效表达元件，为后续外源基因导入奠定基础。图1 需钠弧菌与三种模式菌株不同培养基培养的生物量对比图2 在含有污染物的LB1/4、LB、LB3和LB5培养基中，候选菌株的生长速率比较 2 自然转化效率增强 tfoX 基因强化：将来自霍乱弧菌的自然转化调控基因tfoX整合到 Vmax 的染色体上，构建菌株VCOD-2。测试表明VCOD-2可高效整合外源DNA片段（即使低至 05 ng）到细菌基因组，转化效率可提升数倍。同时，线性 DNA 片段（> 1kb）的转化效率可提升 3-5 倍，且无抗性标记残留，降低了抗性基因随水平基因转移发生环境泄露的生物风险，减少了工程菌株改造中对抗性标记的依赖性。图3 调控基因tfoX整合位点及线性 DNA 片段的转化效率插入位点选择：研究者在Vmax 染色体上鉴定了 12 个中性基因组位点，作为候选基因簇的插入位点。其中，chr2_297 位点表现出最优的基因整合特性，可稳定整合长度达 43 kb的合成基因簇，且整合过程未对宿主菌的正常生长造成显著影响，为后续多基因簇的高效串联整合提供了理想的基因组平台。图4 基因组插入候选位点及最优基因整合位点测试 3 人工降解基因簇的设计、合成和功能验证基因簇设计：人工挖掘并设计了多条化合物降解基因簇，通过基因合成与组装技术，构建了VCOD-3至VCOD-11系列包含单条降解基因簇的工程菌株并完成了降解功能测试。选择了针对联苯（bphA1234BCDHIJK）、苯酚（dmpLMNOP）、萘（nahAabcdBCDEF）、二苯并呋喃（dbfA1234BC）、甲苯（xylMNABC）的降解基因簇为候选，并确保其在需钠弧菌中的高效表达。图5 VCOD-3至VCOD-11系列单降解基因簇工程菌株及降解功能测试 4 INTIMATE 技术的开发和多污染物降解途径构建迭代自然转化法（INTIMATE）：针对传统单次转化难以整合大片段基因簇的问题，利用酵母体内组装技术，实现了多个降解基因簇（覆盖单环到多环、杂环有机污染物）的构建。进而利用同源替换策略，迭代整合 5 个功能基因簇（总长度 43 kb）到细菌基因组，构建了多功能菌株 VCOD-15。图6 迭代自然转化法（INTIMATE）示意图 5从实验室到实际环境的修复效能验证（1）单一与复合污染物降解能力单菌株多底物处理：VCOD-15 工程菌株在 48 小时内对5种目标污染物的去除率均超 60%，其中联苯降解率达100%，甲苯、二苯并呋喃降解率近 90%，显著优于天然降解菌。图7 VCOD-15 对五种目标污染物降解实验（2）实际场景应用效果高盐环境适应性：在盐度高达 1025 g/L 的氯碱工业废水（BZ I）和 525 g/L 的石油炼化废水（DL I）中，对照菌株无法生长，而VCOD-15 仍保持活性，体现了其独特的耐盐优势。图8 工业废水样品中Vmax与三种模式菌株的生长曲线废水处理系统：在活性污泥反应器中，12 小时内可完全去除高浓度污染物（10 mM 联苯、15 mM 苯酚等）；多平行生物反应器测试显示，48 小时内工业废水中污染物残留量均低于检测限的 2%，且菌株在复杂微生物群落中占比稳定（40% 以上）。图9 VCOD-15在活性污泥生物反应器中对复杂污染工业废水样品的生物修复土壤修复潜力：在含盐土壤中，8 天内联苯、苯酚、萘、二苯并呋喃的净降解量分别达 016、066、021、003 mmol/kg，同位素标记实验证实了污染物被有效的进行了降解。图10 VCOD-15土壤修复实验综上所述，本研究成功开发了基于需钠弧菌的复合污染物工程菌构建平台，实现了从代谢通路的挖掘、设计和合成到单一、复合污染物降解菌株的构建、测试、以及在实际工业废水样本处理应用的全流程，为石化、氯碱等高盐废水处理、海上石油泄漏、微塑料污染等全球性挑战提供了生物解决方案。同时，INTIMATE技术为多基因簇工程底盘的构建提供了通用技术平台，使得同一菌株中多种代谢功能的整合以及优质菌种的迭代功能拓展成为可能，可扩展至其他污染物降解体系的构建乃至天然产物合成、高值化学品细胞工程构建等合成生物学应用场景。本研究成果是我国科研人员在合成生物学技术应用以及跨学科合作方面的又一重大突破。利用团队在大规模的DNA设计合成和代谢途径改造优化方面所积累的合成生物学前沿技术，实现了环境微生物中不同物种来源的人工降解代谢体系的适配与优化，从而在单一菌株中完成了芳香类复合污染物（苯及其衍生物、多环芳烃）的稳定、高效组合降解。中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员苏聪博士、上海交通大学致远荣誉计划博士生崔浩天和副研究员王伟伟博士为本文共同第一作者。中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）/中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪研究员和上海交通大学唐鸿志教授为本文的通讯作者。文章的合作者还包括上海交通大学博士生程振宇（明志博士生计划）、致远荣誉计划博士生杨梦乔、博士生李晔、科研助理何思炀，深圳先进院刘永博士、硕士研究生王晨、科研助理瞿利文，中国农科院基因组所科研助理郑佳欣、蔡悦进、赵平平。上海交通大学许平教授、李跃辉教授和中国科学院天津工业生物研究所王钦宏研究员为本研究提供了相关帮助和支持。本研究获得了国家重点研发计划（2021YFA0909500）、国家自然科学基金（32030004）、广东省科技计划项目、深圳市科技计划和中国农业科学院创新计划等多项经费支持。专家点评（1）邓子新院士专家点评：中国科学院院士，第三世界科学院院士（Fellow，TWAS），美国微生物科学院院士（Fellow，AAM）。研究团队积极响应国家"十四五"生态环境科技创新规划要求，充分发挥合成生物学在大规模DNA设计合成和代谢网络重构方面的技术优势，成功构建了可同时降解五种典型芳香类污染物的工程菌株。此项工作不仅证明了合成生物学在复杂环境问题中的解决能力，更通过INTIMATE技术重新定义了微生物底盘的工程化上限。其技术框架可快速移植至重金属生物吸附、微塑料解聚等场景，预计将推动环境生物技术从"单一功能强化"向"人工生态系统构建"的范式转变。是前沿技术推动实际应用的一项突破性进展，同时也会引起合成生物学领域之外许多研究人员的极大兴趣。（2）江桂斌院士专家点评：中国科学院院士、发展中国家科学院院士由于污染场地菌株生长条件恶劣、多数实际场地具有多种污染物共存等特点，这实际上限制了环境微生物在环境污染物治理中的应用。用合成生物学手段改造的工程菌株可以克服天然菌株的若干缺点，代表了生物修复技术未来的发展趋势。 VCOD-15菌株的开发实现了高盐环境下的多种不同结构污染物的同时降解，不仅给高盐废水污染的修复提供了新的解决方案，而且建立了在抗逆底盘菌株基因组上整合多条污染物降解基因簇，并实现功能适配、应用测试的全流程研究范式。期待这种研究范式可以为更多底盘菌株的改造所借鉴，并推广至更多污染物共存场地的生物降解与修复，特别是持久性有机污染物（POPs）、内分泌干扰物等新污染物的降解，为我国环境生物技术发展，以及保护生态环境和提升健康水平做出贡献。

污染物 基因菌株降解技术

肖雨 2025-05-08 11:48:44

科研进展

水平基因转移作为微生物进化与生态适应的核心驱动力，深刻影响着基因组结构、功能多样性及群落动态，深入解析这一过程的调控机制，将为合成生物学和微生物组工程提供突破性的研究工具与理论框架。然而，该领域仍面临重大挑战：微生物间通过质粒、转座子和噬菌体等载体形成的基因流动网络不仅结构复杂，更在生态演替过程中呈现动态变化特征。这种复杂性使得精确调控基因流动成为当前研究的难点，其根本原因在于我们对这一复杂过程的基本定量规律缺乏理性认知。针对这一科学瓶颈，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所王腾研究员发表系列研究，构建了跨尺度研究体系：通过整合定量实验、计算模型和组学大数据，从个体细胞、单一群落、集合群落三个复杂度层次，时空两个维度，系统探索了水平基因转移的定量规律。这一多尺度研究框架为理解微生物基因流动提供了全新的理论基础和方法学支撑。 5月1日，王腾研究员课题组在Molecular Systems Biology上发表了题为“Spatial entropy drives the maintenance and dissemination of transferable plasmids”的研究论文。该工作首次将物理学中“熵”的概念引入微生物生态学，揭示了空间结构驱动基因水平转移的普适机制。文章上线截图文章链接：https://doiorg/101038/s44320-025-00110-8 质粒作为可转移遗传元件，是抗生素耐药基因（ARGs）传播的主要载体，其扩散机制的研究对遏制耐药性爆发至关重要。经典理论基于均匀混合环境假设，提出质粒维持需高转移率阈值，但自然微生物群落普遍存在空间异质性（如生物膜、微塑料聚集），现有模型难以解释复杂环境中质粒的稳定性。传统理论预测与实际观测的差距（如自然质粒转移率常低于理论阈值）表明，空间结构对基因流动的影响尚未被充分解析，亟需建立整合空间异质性的理论框架。本研究通过构建集合群落动力学模型，结合实验验证与基因组大数据分析，揭示空间熵（量化空间异质性的指标）对质粒传播的核心作用。理论模拟表明，空间熵越低（即空间异质性越高），质粒的扩散速度和全局维持能力越强。低熵环境通过增加局部细胞密度波动，提升了质粒的有效转移率，从而突破了经典理论预测的质粒维持阈值，使得低转移效率的质粒也能长期存在。在大肠杆菌的合成微生物群落中，人为调控空间熵（通过调整细胞密度分布）证实了低熵环境显著提高质粒传递效率。进一步分析34,688个原核基因组大数据发现，携带生物膜形成相关基因（BFGs，低熵环境标志）的原核生物基因组中，质粒、抗生素抗性基因（ARGs）、转座酶和毒素/抗毒素系统基因更丰富，验证了低熵环境促进可移动遗传元件（MGEs）的进化优势。图1 本工作的核心研究思路本研究首次将物理学“熵”概念引入微生物生态学，揭示了空间结构驱动基因水平转移的普适机制，挑战了均匀环境假设下的经典理论，为耐药性传播预测提供了新思路，推动生态学与进化理论的整合。实际应用中，提出通过调控环境熵（如破坏生物膜、减少微塑料污染）抑制ARGs扩散的策略，为公共卫生管理及微生物组工程提供了关键理论工具，为抗生素抗性管理提供新靶点（如干预生物膜形成）。此外，跨学科整合模型构建-实验-大数据的方法，为解析复杂生态系统中的进化动力学树立了范例。 3月3日，王腾课题组在eLife上发表了题为“Emergence of alternative stable states in microbial communities undergoing horizontal gene transfer”的研究论文。该工作基于多尺度微生物生态学模型，系统揭示了复杂微生物生态系统中多稳态的涌现机制。文章上线截图文章链接：https://doiorg/107554/eLife995933 微生物群落在相同环境中常呈现不同的稳定状态，但其多稳态的起源机制尚不明确。以往研究聚焦于物种互作和资源竞争，而水平基因转移（HGT）作为微生物进化的重要驱动力，其作用长期被忽视。HGT通过可移动遗传元件（MGEs）改变宿主生长速率和种间相互作用，可能重塑群落稳定性，然而HGT如何影响多稳态的形成仍缺乏系统性研究。理解这一机制对揭示微生物群落动态及调控具有重要意义。本研究构建数学模型，结合数值模拟分析HGT对微生物群落稳定性的影响。结果显示，HGT通过促进物种间基因交流，显著增加两物种及多物种群落的稳态数量，尤其在生长速率相近且竞争激烈的物种中更为显著；MGEs的表型效应（如增强生长或改变竞争强度）决定HGT对多稳态的促进或抑制作用，正向表型效应扩大稳态区域，而负向效应削弱；在抗生素选择压力下，HGT使耐药基因扩散，创造新稳态；集合群落模拟表明局部多稳态通过空间异质性提升区域多样性。研究还探讨了稀释率、质粒互作等参数的影响，验证了模型的稳健性。图2 水平基因转移促进群落多稳态的涌现本研究首次系统揭示了HGT驱动微生物群落多稳态的机制，填补了生态与进化理论的空白。结果为预测群落状态转变（如肠道菌群失调）、设计微生物工程策略（如通过抑制HGT稳定有益群落）提供了理论依据。同时，阐明了局部多稳态对区域多样性的贡献，为生态保护和生物修复提供了新思路。这一框架将促进跨尺度微生物动态研究，助力精准调控复杂微生物系统。此前不久，王腾团队在Communications Biology上发表了题为“The evolutionary landscape of prokaryotic chromosome/plasmid balance”的研究论文。该工作解析了原核生物染色体/质粒平衡的多层次选择机制，为质粒的演化动力提出了全新的理论框架。文章上线截图文章链接：https://wwwnaturecom/articles/s42003-024-07167-5 质粒作为原核生物中广泛存在的可移动遗传元件，在微生物进化、抗生素抗性传播及病原毒力扩散中扮演核心角色。依据传统达尔文进化理论，质粒的存续依赖于宿主表型选择（如宿主生长负担的降低），但近年研究发现，非表型选择（如质粒自身复制效率、水平转移能力）同样显著影响其稳定性。例如，人类肠道中广泛存在的pBI143质粒虽无明确功能基因且面临强选择压力，挑战了传统表型选择范式。然而，现有研究多聚焦单一选择压力，对两种力量如何共同塑造染色体/质粒平衡缺乏系统性定量模型，尤其缺乏对代谢资源分配、宿主基因组规模等内在因素的动态解析。这一理论空白限制了对质粒多样性的进化解释，也阻碍了临床耐药基因传播的精准干预。本研究构建了一个代谢通量模型，模拟染色体与质粒基因在细胞内资源竞争中的动态平衡。通过粗粒化随机网络和通量平衡分析，模型量化了表型选择（宿主生长负担）与非表型选择（质粒自我维持能力）的强度，揭示二者随质粒/染色体大小变化的权衡关系。模型预测了质粒进化中的“最优平衡点”，并通过分析NCBI数据库中15,713个含质粒的原核基因组数据验证：染色体增大推动质粒规模上限提升，而小质粒因非表型选择压力易被淘汰，与理论预测的进化景观一致。图3 染色体与质粒基因在细胞内资源竞争与动态平衡理论该研究提出“多层次选择”理论框架，首次将表型与非表型选择的动态拮抗关系定量化，为质粒多样性起源提供了普适性解释。理论层面，模型揭示了原核生物基因组可塑性的进化边界，即染色体规模通过代谢网络复杂度调控质粒存续阈值，这为理解古菌-细菌质粒分布差异提供了新视角。实践层面，研究对临床控制耐药基因传播（如优化质粒干预策略）和合成生物学（如设计稳定工程质粒）具有应用价值。此外，研究强调代谢网络复杂度对质粒动态的影响，为评估病原菌风险提供了新思路。中国科学院深圳先进技术研究院的博士后薛文智（MSB共同一作，Communications Biology一作）和研究助理洪居恳（MSB共同一作，eLife一作）为系列论文的第一作者。这些研究获得了科技部合成生物学重点研发计划，国家自然科学基金面上项目，青年项目，深圳合成生物学创新研究院科研计划等多个项目的支持。

质粒研究理论基因 微生物

肖雨 2025-05-08 11:07:56

科研进展

染色体外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是一种独立于染色体存在的环状DNA分子，在30-50%的恶性肿瘤患者中被检测到。尽管早在1965年研究人员就在神经母细胞瘤中观察到其存在（当时称为双微体），但受限于技术手段，其存在的生物学意义长期未被阐明。研究发现，ecDNA可携带完整的致癌基因（如MYC、EGFR）及其增强子序列。当这些基因从染色体脱落并环化形成ecDNA后，原本的表观遗传修饰（如DNA甲基化和组蛋白修饰）记忆丢失，导致癌基因的异常激活（图1）。临床证据表明，携带ecDNA的肿瘤患者往往表现出更高的恶性程度、更强的治疗抵抗和更差的临床预后。因此，靶向ecDNA的抗肿瘤策略（如干扰其复制与维持、调控表观遗传重塑）具有重要治疗潜力。然而，ecDNA的复制与维持机制、表观遗传重塑及其在肿瘤发生发展中的精确作用，仍是当前研究的核心挑战。解决这些问题将为开发新型抗癌疗法提供关键突破口。 4月28日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所研究员甘海云团队在学术期刊Cell上发表题为“Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors”的研究论文，揭示了ecDNA维持与DNA损伤应答之间的双向调控关系，为理解ecDNA在肿瘤发生发展中的作用机制提供了新视角，也为开发靶向ecDNA的抗肿瘤治疗策略奠定了重要理论基础。这一突破性发现为解决上述核心挑战提供了关键科学依据。文章上线截图原文链接： https://doiorg/101016/jcell202504012 图1 ecDNA上抑制性组蛋白丢失，致癌基因表达增加为突破ecDNA复制与维持机制研究的瓶颈，研究团队采用CRISPR-Cas9基因编辑技术，成功构建了稳定携带EGFR基因完整拷贝的ecDNA细胞系，以及创新性地结合体外人工染色体组装技术，构建了模拟临床患者来源的人工ecDNA分子。解决了该领域长期存在的关键难题--缺乏严格匹配的ecDNA阳性/阴性对照细胞模型。通过用核苷类似物5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷(EdU)处理上述基因工程细胞系及其他多种ecDNA肿瘤模型，研究人员获得了ecDNA在活细胞内进行自主复制的直接证据（图2）。图2 人工产生ecDNA在胞内稳定存在并自主复制为了深入解析ecDNA的复制与维持机制，研究团队进一步采用改进的新生链蛋白质富集技术，系统鉴定了与ecDNA复制相关的蛋白质组。分析结果显示，在携带ecDNA的细胞中，DNA复制核心机器（如MCM复合物）和表观遗传调控因子（包括组蛋白修饰酶和染色质重塑复合物）显著富集于新生DNA链上。值得注意的是，研究意外发现DNA损伤应答相关蛋白在ecDNA复制位点呈现异常高水平的富集。通过一系列严谨的功能实验，研究团队证实：与对照组相比，携带ecDNA的细胞表现出更严重的基因组不稳定特征，特别是DNA双链断裂（DSB）水平显著升高。进一步实验证明，ATM激酶介导的DNA损伤应答通路在ecDNA阳性细胞中被特异性激活。这些发现揭示了ecDNA复制过程中存在独特的分子特征：一方面需要表观遗传因子的精细调控，另一方面又不可避免地引发DNA损伤修复通路的激活。图3 利用人工染色体等系统鉴定到ecDNA表观调控因子基于ecDNA松散的染色质结构特征，研究团队提出假说：ecDNA在细胞周期动态变化过程中可能成为基因组不稳定的重要来源。通过多维度实验验证，研究人员发现ecDNA细胞中异常升高的DNA损伤水平主要源于两个关键生物学过程：ecDNA的异常活跃复制和转录。这些过程显著激活了ATM介导的DNA损伤应答（DDR）通路。在分子机制层面，研究揭示了ecDNA上存在独特的拓扑异构酶切割复合物（TOPCC）异常积累现象。这是由于ecDNA上高密度的复制/转录复合体与TOPCC发生持续性冲突所致，这种冲突最终导致DNA双链断裂（DSB）的累积。值得注意的是，研究人员发现ecDNA的稳定维持高度依赖特定的DNA损伤修复途径。通过系统性筛选，研究团队采用基因敲低和小分子抑制等手段，对同源重组修复（HR）、经典非同源末端连接（NHEJ）和替代性非同源末端连接（alt-NHEJ）三条主要修复通路进行了功能分析。令人意外的是，单独或同时阻断HR和NHEJ通路对ecDNA水平影响有限，而特异性抑制alt-NHEJ则能显著降低细胞内ecDNA的丰度（图4）。深入机制研究表明，alt-NHEJ的缺失会在细胞周期特定阶段阻碍DSB修复，进而影响ecDNA的环化过程。这导致ecDNA要么重新整合回染色体，要么被细胞清除。这一发现不仅阐明了ecDNA维持的核心分子机制，也为靶向ecDNA的抗肿瘤治疗提供了新的策略方向：特异性干扰alt-NHEJ通路可能成为选择性清除肿瘤细胞中ecDNA的有效手段。图4 ecDNA激活DNA损伤并通过alt-NHEJ方式修复患者临床数据表明，降低细胞内ecDNA含量可能有助于肿瘤的治疗。本研究发现DDR尤其是alt-NHEJ参与了ecDNA含量的维持，并解析了其可能的机制。接着研究团队探讨了基于这些研究成果来治疗肿瘤的可行性，发现使用携带ecDNA的细胞对DDR关键因子如ATM、CHK、TOP1等抑制剂更加敏感，这些抑制剂能够显著降低细胞内ecDNA的含量，有效杀伤携带ecDNA的细胞（图5）。这一重大突破指出，靶向ecDNA维持过程很有可能成为携带ecDNA肿瘤的通用治疗手段。图5 ecDNA的维持机制与潜在治疗策略探索本研究系统阐明了肿瘤细胞中ecDNA的独特生物学特性：其固有的不稳定性与DNA损伤应答（DDR）通路介导的稳定性之间形成了动态平衡体系。这一突破性发现揭示了ecDNA通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点——基于ecDNA分子特征开发的靶向药物或将成为30-50% ecDNA阳性肿瘤患者的精准治疗选择。值得关注的是，本研究揭示的环状DNA复制维持机制可能拓展了肿瘤生物学的认知边界。例如，研究提示HPV等DNA病毒在宿主细胞内的复制过程可能同样依赖于类似的DDR通路调控模式，该发现不仅为病原体环状DNA复制机制研究开辟了新方向，更为抗病毒治疗策略的研发提供了重要理论依据。中国科学院深圳先进技术研究院研究员甘海云为论文的唯一通讯作者。助理研究员康星、周嘉琦、田聪聪、张洋、邱玲瑜，博士生李欣然、深圳大学博士生邓志文为论文的共同第一作者。深圳大学刘向宇、朱骞教授在本研究中给予了大力支持和提出了宝贵意见。该工作获得了国家合成生物学重点研发计划，国家自然科学基金重大项目及深圳合成生物创新研究院等项目的支持。 PI及课题组简介甘海云博士，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员，博士生导师。近年来研究成果发表在Cell、Science、Nature Medicine、Nature Genetics、Molecular Cell、Nature Communications、Genes & Development、PNAS、eLife、The EMBO Journal、Nucleic Acids Research等知名期刊，累计引用超过3900次。课题组主要研究方向为利用系统生物学、合成生物学以“干湿”实验结合的模式研究表观基因组信息的传递机制以及其在肿瘤发生和耐药性产生、全能性细胞（2C）、细胞衰老、染色体外DNA（ecDNA）、合成表观重构、DNA复制起始分子复合物、人工细胞等的表观遗传调控机制。课题组现招聘有表观基因组学、合成生物学、生物信息学、肿瘤生物学、细胞生物学等任一相关研究背景博士后1-2名，研究助理1-2名，欢迎志同道合的朋友投送简历至hygan@siataccn，简历及邮件标题注明“应聘岗位-学校名称-专业-姓名”。

ecDNA 研究 DNA 细胞复制

肖雨 2025-04-29 11:16:35

科研进展

上皮细胞层是人体抵御外界感染的第一道防线，在维持身体正常状态、保护屏障和抵抗感染的过程中，其形状和结构会不断发生变化。研究发现，细菌能够通过识别器官组织的几何特性以破坏细胞层的保护作用并引发感染扩散。组织器官几何特性调控细菌感染的具体机制对开发新型抗感染疗法意义重大，但这一科学问题尚未得到充分揭示。文章上线截图原文链接： https://wwwsciencedirectcom/science/article/pii/S0092867425003940?sessionid=1580075034 4月21日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室研究员黄术强团队与中国农业大学教授朱奎团队、北京大学研究员黄建永团队合作，在国际学术期刊《细胞》发表最新研究：团队通过跨学科协同创新，从“器官几何结构特征-细胞力信号转导-病原菌感染”互作机制出发，首次揭示组织形态特征调控细菌感染的新规律。同时团队提出了基于力敏感离子通道蛋白Piezo1的抗菌策略，为抗菌药物提质增效、降低毒副作用和指导合理用药提供了潜在方案，具有重要的临床应用前景。力学导航揭秘细菌“精准打击” 研究团队通过结合微生物学、力学生物学与生物医学工程等多学科交叉研究发现，细菌感染并非随机发生，而是受到宿主组织力学特性的精准调控。通过构建不同组织形态的上皮细胞层模型，探究病原菌与其互作的时空动态过程，团队揭示了多种病原菌在上皮单层中的空间感染规律并非传统认为的随机分布，而是呈现出明显的“边际效应”。这种感染模式与细胞层的致密程度直接相关：结构越紧密的细胞层，其边缘区域越易被细菌侵袭，且这一规律不受细胞种类或培养条件影响。该发现打破了细菌随机分布的传统认知，表明不同组织形态对细菌感染的空间分布具有重要调控作用。图1：细菌感染多细胞单层呈现的“边际效应” 研究团队进一步通过力学分析模型发现，在上皮细胞层中，细胞牵引力与细菌感染具有高度协同性，高牵引力的细胞边缘区域更容易被细菌入侵。就像橡皮筋拉伸时两端受力最大，细胞层边缘因几何限制产生的“强拉力”，成为了细菌攻击的“热点区域”，这一发现为理解细菌感染的空间选择性提供了新的视角。在此基础上，研究团队“锁定”了关键蛋白--力敏感性离子通道蛋白 Piezo1的作用：当细菌开始入侵时，这种能感知牵引力的蛋白会像磁铁一样聚集到感染部位，形成特殊的囊泡结构。这些囊泡就像“信号放大器”，把细胞受到的牵引力转化为“生化信号”，促使更多细菌在边缘区域聚集感染。这一发现不仅揭示了力学因素“指挥”细菌攻击位置的精细调控机制，还指出了一个全新治疗方向——通过干扰细胞的力学感应系统（比如阻断Piezo1蛋白的功能），可能开发出阻止细菌精准定位感染部位的新型药物策略。宿主导向抗菌新策略精准给药破解肠道感染难题研究团队基于以上“力学感应开关”--Piezo1蛋白调控细菌感染的核心发现，创新性提出“力学导航抗菌”双效策略。第一步靶向力学信号源头：尝试将Piezo1作为抗菌靶点，发现抑制Piezo1的表达和激活均能显著降低感染组织中的细菌载量。第二步构建“仿生战场”：通过建立仿生3D肠道芯片精准复现肠道隐窝结构（类似肠道褶皱深处的隐蔽角落），发现消化道细菌倾向于在隐窝结构中富集，并在感染过程中隐匿在胞质中躲避抗菌制剂的杀伤作用，使传统药物难以有效渗透。图2：宿主细胞单层结构调控细菌感染示意图为此，团队开发了靶向隐窝结构的“细菌替身”纳米递药系统——就像“特洛伊木马”般，这些纳米颗粒外壳模拟耐药菌的表面特征，内核装载抗生素。该药物递送系统不仅能够在物理空间上精准靶向感染位点、实现药物的空间精准递送，还能提升抗菌药物在隐窝结构的局部浓度，提高对耐药菌（如MRSA和VRE）感染的疗效，这种“断其信号源+精准送弹药”的力学导航疗法，为应对耐药菌感染提供了增效减毒的新范式。近年来抗生素研发的枯竭加剧了细菌耐药性对于公共卫生安全的威胁，亟需从多元角度开发新型的抗菌策略。传统的抗菌制剂研发过程通常仅关注对于细菌的杀伤效果，而该研究突破了传统“以菌为本”的研发思路，转向“宿主导向”的新模式。该治疗策略显著提升了抗生素抗消化道病原菌感染的疗效，不仅丰富了合理用药手段，更为应对全球耐药危机提供了创新解决方案。

细菌感染细胞团队力学

肖雨 2025-04-23 11:31:46

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皮肤 微生物 研究疾病治疗

肖雨 2025-04-17 16:21:41

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4月11日，国际学术期刊Nature Immunology在线发表了中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员联合中国科学院上海营养与健康研究所肖意传和秦骏课题组的合作研究成果，题为Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer。此研究利用多组学技术结合动物模型，系统揭示了受肠道菌群影响的中性粒细胞衰老在调控实体肿瘤性别二态性中的关键作用，为实体肿瘤患者的性别差异治疗提供了新的理论基础和分子靶标。文章上线截图原文链接：https://wwwnaturecom/articles/s41590-025-02126-6?sessionid=838439624 临床统计数据表明，几乎所有的非生殖系统肿瘤都存在性别二态性，主要表现为男性的肿瘤发病率和致死率都显著高于女性。尽管性激素（如雄激素）、性染色体及相关基因的差异被认为是潜在原因，但决定肿瘤性别差异的免疫学机制仍不清楚。肿瘤微环境（TME）中浸润的不同类型的免疫细胞对于肿瘤免疫的调控以及肿瘤的发生发展至关重要，其中浸润的中性粒细胞在肿瘤免疫的调控中展现出促癌或抑癌的双重作用，然而它们的功能异质性是否在肿瘤性别差异中发挥功能尚不明确。首先，研究团队利用单细胞测序技术，分析了雌雄膀胱癌肿瘤小鼠的肿瘤浸润免疫细胞，发现中性粒细胞在肿瘤中的浸润存在最为显著的性别差异，并鉴定到一群与年龄相关的衰老样中性粒细胞亚群。相比非衰老中性粒细胞，其显示出更强的免疫抑制能力，且在雄性的肿瘤微环境中富集，进而导致雄性肿瘤微环境中抗肿瘤免疫的低下。基于该衰老样中性粒细胞亚群的特征性基因表达谱，将其命名为Retnlg+Lcn2+senescence-like neutrophils (RLSNs)。基于TCGA数据集的分析结果显示，膀胱癌患者中RLSNs的存在（通过RLSNs的特征性基因集鉴定）与患者较差的总生存期（OS）显著相关。如果利用Retnlg-DTR系统特异性去除RLSNs时，雌雄小鼠肿瘤生长的差异就消失了，说明中性粒细胞的衰老确实影响了肿瘤的性别二态性。中性粒细胞衰老调节肿瘤性别二态性模式图基于先前研究提示中性粒细胞衰老由肠道微生物群调节，研究团队进一步发现雌性小鼠肠道中一种名为Alistipes shahii的肠道菌（以下简称A shahii）显著增多，且该菌相关的代谢产物鲁拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。鲁拉西酮可直接靶向RLSNs中的标志性蛋白——LCN2，由于LCN2是一种铁螯合蛋白，由此释放细胞内Fe²⁺并促进RLSNs的铁死亡，最终清除了雌性肿瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A shahii及鲁拉西酮，导致RLSNs的铁死亡被抑制，并大量积累在雄性肿瘤微环境中以抑制抗肿瘤免疫。此外，雄性体内积累的RLSNs会分泌大量LCN2蛋白以清除对铁敏感的A shahii，进一步抑制了体内A shahii的含量。综上，本研究首次揭示了肠道菌A shahii相关的代谢产物鲁拉西酮通过靶向LCN2调控RLSNs铁死亡，进而调节肿瘤的性别二态性的新机制，为男性和女性膀胱癌患者制定差异性治疗策略提供理论基础和分子靶标。此外，已获美国FDA批准的抗精神病药物鲁拉西酮或可被重新用于增强抗肿瘤免疫，既可单独使用，也可与现有免疫疗法联用，为膀胱癌患者差异性治疗开辟新路径。中国科学院上海营养与健康研究所肖意传和秦骏研究员、中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员为文章的共同通讯作者。该工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的资助。

肿瘤 RLSNs 研究性别中性

肖雨 2025-04-14 10:21:20

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随着生物测序技术突破，全球天然基因库已积累数十亿量级序列，其中蕴藏海量高价值功能基因。然而，当前仅有少数明星基因被深度挖掘，绝大多数仍处于“沉睡”状态。如何突破传统注释与建模局限，利用AI等手段激活“基因宝库”，正成为合成生物学与生物制造领域的关键挑战。 4月9日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所娄春波团队与北京大学定量生物学中心钱珑团队合作在国际学术期刊Science Advances上发表题为“Discovery of Diverse and High-quality mRNA Capping Enzymes through a Language Model-enabled Platform”的研究论文，报道了全球首个面向合成生物学元件挖掘与生物制造应用的大语言模型——“SYMPLEX”，并将SYMPLEX模型应用于mRNA加帽酶基因的挖掘，展示了大语言模型赋能生物制造的巨大潜力。该模型通过融合领域大语言模型训练、合成生物专家知识对齐和大规模生物信息分析，实现了从海量文献中自动化挖掘功能基因元件，并精准评估其工程化应用潜力。研究团队将SYMPLEX应用于mRNA疫苗生物制造关键酶——加帽酶的挖掘，成功获得多种高性能新型加帽酶。第三方公司实验验证显示，这些酶在催化效率上超越国际头部企业New England Biolabs（NEB）商业化加帽酶2倍以上，显著提升了mRNA疫苗生产率和成本效益。此项成果不仅为合成生物学元件设计提供了AI驱动的新范式，更展现了大语言模型等人工智能技术在生物制造中的广阔应用前景。文章上线截图原文链接：https://wwwscienceorg/doi/full/101126/sciadvadt0402?af=R ■ 破局传统：功能基因深度挖掘的大语言模型天然生物基因组蕴藏着海量功能基因，这些基因在进化过程中不断优化，形成了多样化的序列空间和复杂精巧的功能活性，赋予生物体适应复杂环境的独特优势。随着高通量测序技术的发展，全球生物序列数据库已突破数十亿规模，为生物制造和合成生物学提供了前所未有的基因元件资源库。然而，尽管这些天然基因蕴含着巨大的应用潜力，目前仅有少数明星基因（如基因编辑工具酶）得到了系统的注释和结构解析。这种研究的不均衡导致现有基于序列、结构或深度学习的基因挖掘技术和蛋白质设计方法难以应用于更复杂的基因系统，严重制约了高价值功能基因的开发与利用。针对上述问题，研究团队创造性地将大型语言模型（LLM）与结构化生物知识库深度融合，开发出SYMPLEX智能基因挖掘平台（图1）。SYMPLEX是强大的功能基因搜索引擎，通过自动化阅读和理解千万级体量的生物学文献，在基因、功能和知识水平上提取分析文献内容，并与专家数据库进行概念对齐、交互和基于先进生物信息技术的统计模式生成，从而提供证据链完整的高质量候选基因集合。SYMPLEX不仅有效规避了大语言模型幻觉，还能自动生成基因功能相关的细粒度知识树，引导科学家探索广泛的生物机制和分子过程（图1）。对比结果表明，SYMPLEX大模型在挖掘基因的深度、数量和多样性上均显著优于传统生物信息学方法，其挖掘的基因多样性也超越了现有蛋白质功能预测模型的边界（图2）。图1 SYMPLEX大模型的技术路线及其与传统基因挖掘流程对比图2 SYMPLEX挖掘结果多样性对比和细粒度知识树生成 ■ 应用案例：解锁mRNA疫苗高效生产的蛋白质密码近年来，mRNA疫苗以其高效、可快速开发等特点在全球抗疫中发挥了关键作用。然而，mRNA疫苗背后的一项关键工艺——mRNA 5’端加帽（capping），却因其效率较低、成本高昂成为“卡脖子”环节。加帽过程对稳定mRNA、促进翻译和减少免疫反应至关重要，而目前mRNA疫苗生产工艺中使用的仍是传统的痘病毒双蛋白（Vaccinia D1/D12）加帽酶，选择有限且价格昂贵。研究团队利用SYMPLEX大规模挖掘mRNA加帽酶，并进行了实验验证。SYMPLEX 通过批量处理生物学文献和生物信息分析，识别出16,685个与 mRNA 加帽相关的基因，并进一步筛选出75类（18,779 条序列）高置信度的完整加帽酶基因。经过46种候选基因实测，研究团队获得了14种可在哺乳动物和酵母细胞中稳定发挥作用的加帽酶，其中2种新型加帽酶的体外活性比商业化痘病毒加帽酶高出两倍（图3）。值得一提的是，本研究挖掘的新型加帽酶与已知加帽酶的序列相似性低于20%，且编码序列长度缩减30%，有望为mRNA疫苗和基于mRNA的基因疗法研究提供关键使能技术支持。此外，SYMPLEX的挖掘还揭示了加帽酶在自然界中多样的构型与进化策略。研究发现，加帽酶TPase功能域的桶状外围结构具有保守与可设计区间，而MTase功能域则存在新的酶活中心模体。这些发现表明，SYMPLEX不仅能助力于理解生物过程的多样化策略，还可为酶的理性工程优化或生成式蛋白设计提供高质量数据集。图3 候选加帽酶在细胞体系和体外转录体系中表现出跨物种、跨体系的高加帽效率。 ■ 平台赋能：合成生物制造的“智能基座” 目前，SYMPLEX在线交互式平台已上线供研究人员免费使用（https://bdainformaticsorg/page?type=SYMPLEX）（图4）。平台采用模块化设计，提供三个核心功能：（1）文献智能提取引擎PubEngine：支持高通量的文献智能检索分析与可视化交互；（2）基因功能标注系统GeneTagger：实现从分子机制到生物过程的细粒度自动化基因与功能提取；（3）标准化知识中枢GeneNorm：实现与专家知识库的概念对齐与标准化，支持知识树构建和功能模式识别。各模块既可无缝协同实现高效数据流转，又能独立运行，以加速功能基因挖掘以及蛋白质设计。平台现有注册用户200余人，2024年访问量达6000余次。图4 SYMPLEX平台本项研究开创了功能基因深度挖掘的新范式，利用大语言模型高效推动生物知识转化，为mRNA疫苗规模化生产提供了关键酶资源库。研究团队正利用SYMPLEX挖掘更多可用于生物制造和合成生物学的关键酶元件，并将该平台拓展至合成通路设计等领域，有望推动生物制造进入“AI for Science”新纪元。北京大学研究员钱珑、中国科学院深圳先进技术研究院研究员娄春波为本文共同通讯作者。北京大学博士研究生王天泽、覃博文、厉思宏，中国科学院深圳先进技术研究院博士研究生王子陌为共同第一作者。本研究获得了浙江大学欧阳颀教授团队和北京远轩科技有限公司的大力支持，并得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市重点基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。

基因功能生物研究 SYMPLEX

肖雨 2025-04-10 09:18:10