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科研进展

黄酮木脂素是一类具有重要药理活性的植物天然产物，以水飞蓟素（silymarin）为代表，具有保肝、抗氧化、抗炎和抗癌等多种功效，其已有超过两千年的药用历史。然而，目前水飞蓟素的生产主要依赖植物提取，其复杂的化学结构和多手性中心使得化学全合成极具挑战性，酶法合成也难以在体外重现其全部天然产物谱。如何实现水飞蓟素类化合物的高效、可持续生产，仍是该领域长期未解决的关键问题。近日，由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所Howard H. Chou正高级工程师领衔的研究团队，在Metabolic Engineering期刊发表了题为“Metal ions program flavonolignan biosynthesis and enable photo-biohybrid production”的重要研究成果。他们发现，水飞蓟类黄酮木脂素可以在体外通过非酶的、金属调控的光催化途径进行组装。该光催化体系能够从天然底物花旗松素（taxifolin）和松柏醇（coniferyl alcohol）出发，生成水飞蓟素中的六种主要黄酮木脂素，其中包括此前酶法一直无法合成的silychristin类化合物。研究进一步揭示，Fe³⁺和Al³⁺等金属离子可作为“程序性开关”精确调控自由基偶联的区域选择性，进而决定产物的骨架类型。该研究首次将这种非生物光化学过程与工程化酿酒酵母的胞内代谢相结合，构建了“光-生物杂合”（photo-biohybrid）生产平台，实现了从葡萄糖直接从头合成水飞蓟素类黄酮木脂素，为天然产物的可持续生产和新结构类似物的发现开辟了全新路径。文章上线截图原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096717626001011?viaihub 黄酮木脂素由类黄酮和苯丙烷类前体通过氧化偶联形成。长期以来，学术界普遍认为这类化合物的合成依赖酶介导的自由基偶联过程，类似于木质素的生物合成模式。早期仿生研究证实，过氧化物可催化花旗松素与松柏醇生成类似黄酮木脂素的产物，因此过氧化物酶和漆酶被认为参与了黄酮木脂素的组装。然而，随着研究深入，越来越多的证据表明，水飞蓟中的黄酮木脂素生物合成受到严格的遗传调控。基因同质的植物在不同环境条件下表现出稳定的化学表型，且不同化学表型之间的杂交后代呈现中间态的黄酮木脂素组成，这些现象提示终末偶联反应可能受“导向蛋白”（dirigent proteins）等因子的酶学调控，而非简单的随机自由基偶联。但迄今为止，尚无任何报道的酶学体系能够在体外重现水飞蓟中全部天然黄酮木脂素谱，特别是silychristin类化合物。基于此，研究团队提出了一个颠覆性的科学假设：黄酮木脂素的合成是否可以不依赖酶催化，而通过非生物的化学路径完成？光化学能否驱动自由基产生并引导偶联反应的发生？本研究正是围绕这一假设展开探索。图1.水飞蓟素类黄酮木脂素通过底物的单电子氧化及随后底物自由基之间的偶联反应生成。水飞蓟植物提取物中含有七种主要的黄酮木脂素异构体：silybin A、silybin B、isosilybin A、isosilybin B、silychristin A、silychristin B和silydianin。目前采用过氧化物酶的酶法仿生合成仅能获得七种黄酮木脂素中的四种。本研究报道了一种金属调控的光催化策略，能够实现silychristin A和silychristin B的区域选择性合成。为验证上述假设，研究团队首先测试了不同光源对花旗松素与松柏醇偶联反应的影响。结果发现，太阳光或UVA照射能够生成水飞蓟中检测到的七种主要黄酮木脂素，而UVB和UVC主要导致底物降解。加入天然四吡咯光敏剂原卟啉IX（PPIX）后，偶联效率显著提升，生成的产物谱与天然水飞蓟种子中的黄酮木脂素组成高度相似，且首次在体外合成了silychristin类化合物。研究团队进一步筛选了不同金属离子对光催化反应的影响，发现Fe³⁺和Al³⁺能显著改变产物分布——在Al³⁺作用下，silychristin类产物的占比可高达总黄酮木脂素的84%。而Mn²⁺则主要提高总产量而不改变产物选择性。通过光谱分析和EDTA螯合实验，团队证实了这种区域选择性的分子机制：Fe³⁺或Al³⁺与花旗松素邻二酚羟基发生配位，从空间和电子两方面限制了原本生成silybin类产物的反应路径，转而引导自由基攻击相邻碳位点，最终构建silychristin的特有骨架。在阐明非生物光化学机制后，团队将目光转向了与微生物代谢的整合。他们通过系统的代谢工程改造，在酿酒酵母中逐步构建了花旗松素合成途径、松柏醇合成途径，并引入植物来源的HCT-C3H分流途径以优化前体供应平衡。经多轮优化后，最终获得的菌株能够同时生产花旗松素和松柏醇，实现了两种前体的近等摩尔供给。在此基础上，团队进一步过表达酵母内源和异源血红素途径基因，使该菌株同时具备原位合成光敏剂PPIX的能力。将这一工程菌株（ySM93）的发酵液补加金属离子后直接进行光照，成功实现了从葡萄糖到水飞蓟素黄酮木脂素的“一锅法”从头合成，无需中间产物的分离纯化。不同金属离子在发酵体系中也重现了与体外一致的调控规律：Mn²⁺提升总产量，Fe³⁺和Al³⁺富集silychristin。图2.本研究对酿酒酵母进行工程化改造，使其共表达松柏醇、花旗松素及原卟啉IX（PPIX）的生物合成模块。通过过表达酵母内源基因（黑色标注）及异源植物或微生物基因（红色标注），提高前体与光敏剂合成途径的代谢通量。发酵培养物经光照后，原位生成的光敏剂PPIX驱动花旗松素与松柏醇发生光催化偶联反应，从而实现水飞蓟素类黄酮木脂素的从头合成。此外，团队还将这一策略推广到非天然底物体系：用秦皮素（esculetin）替代花旗松素进行光催化偶联，成功合成了三种此前未见报道的类黄酮木脂素新类似物（QS-4、QS-9A、QS-9B），同样实现了金属调控的区域选择性，证明了该方法的普适性和扩展潜力。本研究的主要发现在于：黄酮木脂素的生物合成并非只能依赖酶催化，还存在一条由金属离子调控的非生物光化学路径。Fe³⁺、Al³⁺和Mn²⁺三种金属离子对反应产物的产量和区域选择性表现出“分工明确”的调控作用——其中Al³⁺充当区域选择性“向导”，Mn²⁺作为催化效率“增强剂”，Fe³⁺则兼具双重功能。该研究首次实现了6种水飞蓟素类天然产物的体外合成，也为通过改变酚类底物和金属离子组合来合成自然界不存在的黄酮木脂素新类似物提供了通用平台，有望加速药物先导化合物的发现和开发。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所Howard H. Chou正高级工程师为本文的通讯作者，课题组原助理研究员杨加增为本文的第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院为本文第一完成单位。研究工作得到了比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助和深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。

合成研究产物偶联黄酮

肖雨 2026-07-31 15:35:34

科研进展

自然界中，丝状真菌通过菌丝的生长和缠绕形成连续网络。若能在材料成形后保留这种生命活性，材料便可能进一步获得环境响应、表面更新和损伤修复等功能。然而，现有菌丝材料通常需要经过干燥、加热或化学交联，往往在获得稳定结构的同时失去生物活性。如何兼顾宏观成形、力学性能和生物可编程功能，是工程活体材料领域的重要挑战。针对这一挑战，北京时间2026年7月25日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所钟超团队在Science Advances发表题为"A programmable fungal platform for engineered living textiles"的研究论文。研究团队以蛹虫草菌丝为结构底盘，构建了一种可成形、可功能化并保留生物响应能力的活体纺织材料平台(图1)。文章上线截图原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aed6937 在真菌材料底盘的选择上，研究团队采用了蛹虫草。蛹虫草在液体培养中能够形成由大量菌丝相互缠绕而成的菌丝球。这些菌丝球既保留生物活性，又可以作为独立的模块化构建单元进行收集、塑形和重新组装，因而更适合制备形状可控的二维和三维材料。同时，蛹虫草菌丝可在温和加工后保持一定的再生能力，为材料成形后的表面生长和功能调控提供了基础。基于上述特性，研究团队首先将蛹虫草培养形成的菌丝球放入模具并温和干燥。相邻菌丝依靠自身网络逐渐结合，形成无需额外支架或胶黏剂的连续片材。针对材料初始状态较脆的问题，团队采用甘油进行增塑，使片材能够折叠、扭转、裁剪和缝制。四条窄片扭成的细绳可承载1千克重物，展示了材料在柔韧性与结构强度之间的平衡。图1 蛹虫草菌丝组装形成柔性活体片材示意图在此基础上，团队采用结构底盘与功能模块分工的设计思路，引入工程酿酒酵母为材料着色。通过在酵母表面展示几丁质结合结构域，酵母可以稳定附着于菌丝网络，并产生浅蓝、红、橙和深紫等颜色，且不会明显削弱材料的力学性能（图2）。材料中保留活性的蛹虫草菌丝还可在营养和湿度条件下重新生长。研究人员通过局部添加营养液，使气生菌丝按照预设区域形成图案。气生菌丝特有的微观结构还赋予材料约145°的水接触角，形成疏水表面，使污水液滴能够迅速滚落，实现无需合成涂层的自清洁功能。对于较大的缺损，新鲜菌丝球可被填入受损区域，并通过再次生长恢复结构及表面功能。团队进一步将黑曲霉作为另一种功能模块，使其在片材表面形成富含黑色素的气生菌丝层，从而增强材料的紫外吸收和抗氧化能力。该策略表明，不同微生物可以根据自身特性，为同一真菌材料平台提供可替换的功能。图2 工程酵母着色为展示材料的加工和组合能力，研究团队将不同颜色和表面功能的菌丝片材裁剪、缝制成裙装原型。裙装主体采用工程酵母着色的片材，领部呈现经营养诱导形成的菌丝图案，裙摆则覆盖具有自清洁特性的气生菌丝，展示了材料模块化设计和加工的可行性（图3）。图3 由不同功能菌丝片材组装而成的裙装原型该研究建立了一个连接菌丝生长成形、材料加工和模块化生物功能的活体材料平台。现阶段，该材料更适合可降解包装、艺术纺织品和临时展示材料等使用周期可控的场景。其规模化制造、耐磨性、耐洗性和长期环境稳定性仍需进一步优化。论文作者指出：“通过连接结构形成与持续代谢活性，我们构建了一类兼具可编程性、环境响应性和内在可持续性的生物制造系统。”这一研究为环境、医疗和建筑等领域的自适应活体材料提供了新的设计框架。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所与深圳市朴飞生物科技有限公司‌（PEELSPHERE GMBH）合作完成。钟超研究员团队李柯助理研究员为论文第一作者，钟超研究员、安柏霖副研究员和王新宇副研究员为共同通讯作者，中国科学院深圳先进技术研究院为第一完成单位。研究获得国家重点研发计划合成生物学专项应急项目、国家杰出青年科学基金、深圳市医学研究专项资金、广东省基础与应用基础研究基金区域联合基金青年项目、深圳市科技计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。

材料菌丝研究形成功能

肖雨 2026-07-27 11:10:52

科研进展

近年来，靶向肠道菌群的调控已成为疾病治疗和健康干预的重要策略之一。然而，在肠道微生态这一复杂系统中，针对特定物种的扰动可能引起整个群落稳态的转变。如何理解和预测这一现象，是微生物组工程的重要科学问题之一。 2026年7月8日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所戴磊研究员团队受邀在国际权威期刊Cell Host & Microbe发表题为“Understanding ripple effects in the gut microbiome”的观点文章（Forum article）[1]。文章从系统生物学视角出发，深入阐述了肠道菌群研究中被忽视的“涟漪效应（Ripple Effects）”：在高度互联的肠道微生态系统中，针对单一物种的靶向干预通过复杂的生态互作网络传播，可能引发群落结构与代谢功能的系统性重塑。文章从分子机制与生态机制两个层面系统阐述涟漪效应的形成规律，提出实验与模型相融合的研究范式，为微生物组精准调控提供了新的理论框架。文章上线截图原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00247-7 人体肠道是一个高度复杂且动态变化的微生物生态系统，数万亿微生物通过资源竞争、代谢互养、空间占据以及宿主介导调控等方式形成紧密互联的生态网络。随着菌群移植、益生菌、工程菌、合成菌群、噬菌体等不同的菌群干预技术进入临床研究，人们对肠道菌群的调控手段正在不断拓展。然而，大多数微生物组干预策略主要关注目标物种或功能本身的变化，缺乏对整个群落层面生态响应的系统性评估。由于微生态系统具有非线性、动态性和复杂互作的特征，一个微小的扰动对系统的影响，可以通过复杂的种间互作网络不断扩散，如同一颗小石子投入湖面所造成的涟漪，引发远超预期的群落组成和功能变化（图1a）。作者从分子机制和生态机制两个层面阐述了“涟漪效应”的形成与传播规律：在分子机制层面，扰动在微生物群落中的传播主要依赖于代谢互养、生态位重塑以及宿主介导的微生物互作等过程；在生态学层面，涟漪效应可能由少数关键物种（keystone species）主导，其传播强度取决于种间互作强度、网络拓扑结构等特征。图1：微生物互作网络引发的涟漪效应为实现对肠道菌群进行系统生物学层面的精准预测与调控，作者提出了实验与模型互相融合的研究范式：一是发展以噬菌体及其裂解酶等为代表的精准干预技术，二是建立人工智能驱动的群落响应预测模型。研究人员通常利用自下而上构建的合成菌群，通过物种移除实验结合多组学时间序列分析，解析特定成员缺失所引发的群落响应。然而，合成菌群与天然菌群在物种复杂度、生态冗余性和宿主关联性等方面仍存在差异，难以完全模拟复杂生态系统。因此，在实验技术方面，需要开发能够在复杂群落中精准移除特定微生物的新方法，例如噬菌体[2]、噬菌体裂解酶[3]等（图1b）。通过对复杂菌群中的特定微生物实施精准扰动，有望解析扰动在肠道菌群生态网络中的传播过程，构建“扰动—响应”的定量映射关系。在预测模型方面，通过神经元微分方程等人工智能方法，学习微生物群落的组装规律[4]，进而预测物种移除或环境扰动对群落组成和功能的影响[5]（图1c）。未来，“涟漪效应”的理解将重塑微生态干预的思路。基于高通量实验数据和人工智能方法，微生物组工程有望实现从针对单一物种的干预，转变为对复杂微生物群落结构和功能的精准预测和调控。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所戴磊研究员为本文的通讯作者，课题组的左文龙副研究员为第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项资金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。 [1] Zuo, W et al.Understanding ripple effects in the gut microbiome, Cell Host & Microbe(2026) [2] Shen, J. et al.Large-scale phage cultivation for commensal human gut bacteria. Cell Host & Microbe31, 665-677.e7 (2023). [3]Liu, H. et al.Exploring functional insights into the human gut microbiome via the structural proteome. Cell Host Microbe34, 167-185.e9 (2026). [4]Wang, X.-W. et al.Identifying keystone species in microbial communities using deep learning. Nat Ecol Evol8, 22–31 (2024). [5]Wu, L. et al.Data-driven prediction of colonization outcomes for complex microbial communities. Nat Commun15, 2406 (2024)

微生物 生态菌群群落肠道

肖雨 2026-07-09 10:11:10

科研进展

细菌冷休克反应是微生物应对环境温度骤降的核心适应性机制，但其复杂的生理调控过程至今未被充分理解。长期以来，相关研究主要依赖群体水平测量，虽能揭示“生长停滞”等宏观特征，却难以通过在单细胞水平上开展高时空分辨的动态观测来深入解析冷休克反应的调控机制。然而，诱导冷休克所需的快速大幅降温会导致显微镜焦平面发生严重漂移，远超现有自动对焦技术的补偿能力，严重限制了对细菌低温适应机制的研究。北京时间2026年7月7日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所黄术强研究员团队，在eLife期刊发表了题为“A coma pattern-based autofocusing method resolves bacterial cold shock response at single-cell level”的重要研究成果。团队创新性地开发了一套名为LUNA（Locking Under Nanoscale Accuracy）的自动对焦系统，利用检测光的彗差图案来精确锁定焦平面，将显微镜的聚焦精度提升至3纳米以内，并将有效工作范围扩展至物镜焦深的40倍以上。借助LUNA，研究团队首次在单细胞水平下完整记录了细菌从37°C到14°C冷休克后的全过程动态，颠覆了“冷休克后细菌进入生长停滞期”的传统认知，揭示了细菌持续分裂、经历三阶段适应过程的真实图景，并阐明了其背后的生理机制。文章上线截图原文链接：https://elifesciences.org/articles/110268 细菌的冷休克反应是一种在温度骤降时启动的保守适应性机制。研究这一过程，对于理解微生物在临床和工业环境中的生存策略，以及开发新型抗菌药物和优化低温保存技术等应用，都具有重要意义。过去数十年来，人们对冷休克反应的认识主要来源于种群水平的分析。普遍认为，细菌在冷休克后会立即进入一个生长停滞阶段，表现为光密度（OD）值保持不变，随后再以降低的生长速率重新进入稳态。虽然通过组学方法已鉴定出许多与冷休克相关的关键蛋白，但这些蛋白如何协同调控并最终帮助细胞适应低温，仍尚不清晰。这种局限性的根源在于，传统的种群水平研究掩盖了单个细胞可能存在的异质性行为。基于成像的单细胞生理学分析，凭借其高时空分辨率和通量，已在微生物学研究中取得重要进展，例如揭示持留菌的起源、表型异质性的产生以及细菌“加法器”的尺寸调控模式等。然而，将这类成像方法应用于冷休克反应的定量分析，却面临着独特的技术挑战：诱导冷休克需要在几分钟内将细菌培养基从37°C迅速降至15°C以下，而普通商用显微镜的标准温控系统并不具备这种快速降温的能力。更关键的是，这一剧烈的降温过程会导致严重的热漂移，使显微镜的焦平面发生机械位移，最终造成无法挽回的失焦。在一般的显微成像实验中，要获取统计可靠的单细胞数据，需要在数小时甚至数天内对多个视野维持精确聚焦，因此必须依赖自动对焦系统来补偿无法避免的焦平面漂移。现有的自动对焦方法，无论是基于图像堆栈分析的成像法，还是利用辅助光反射来测量物镜与样品距离的反射法，都存在精度或工作范围的限制，难以满足冷休克研究中快速、大幅温度变化所带来的严苛要求。而计算扩展景深技术虽能在一定程度上扩展轴向范围，但其对分辨率的要求和远超其范围的漂移量，使其同样难以满足本研究的需求。图1.基于LUNA的冷休克反应单细胞成像平台及光学原理图示为突破上述局限，本研究开发了名为LUNA的新型反射式自动对焦方法。该方法首次将彗差引入反射激光的衍射图案中，通过分析光斑质心的位移来直接锁定焦平面，无需引入额外的偏移距离，从而从根本上降低了机械噪声。经测试，LUNA实现了低至3纳米的聚焦精度，其有效工作范围更达到物镜焦深的40倍以上，足以应对冷休克研究所需的快速、大幅度温度变化。借助LUNA技术，本研究得以在单细胞水平上连续监测数千个大肠杆菌在冷休克后长达十多个小时的动态变化。结果首次揭示，在传统认知的“生长停滞”阶段内，细菌实际上持续增殖，并经历了一个精细调控的三阶段适应过程：第一阶段（冷休克后约3分钟内）：随着温度的骤降，细菌的生长速率迅速下降，其下降规律与描述化学反应速率的阿伦尼乌斯定律完美吻合，表明这主要是低温对基础生化反应速率的物理性抑制。第二阶段（约3至10分钟）：当温度降至20°C以下（已知的冷休克触发阈值）时，生长速率的下降趋势显著减缓。这可能得益于细菌在常温下就预先储备的一些“冷休克蛋白”开始发挥作用，维持了部分关键的生命活动。第三阶段（10分钟至约2小时）：温度稳定在14°C，生长速率的下降进一步放缓，最终建立起一个新的、稳定的低速生长状态。这一阶段的特征与文献中报道的冷休克蛋白大规模合成、蛋白质翻译效率逐步恢复的分子过程高度一致，首次在单细胞层面为这些分子机制提供了动态、可视化的生理学证据。图2.基于LUNA的冷休克反应单细胞动力学研究这种单细胞层面的持续生长与种群水平上的OD值“停滞”现象看似矛盾。为此，研究团队基于光散射理论构建的模型，指出OD值不仅取决于细菌的数量，还受单个细菌的体积和折光率影响。冷休克后，虽然细菌数量在增加，但其个体体积在减小，二者的综合效应导致OD值在一段时间内保持平台期。这一理论模型完美地解释了单细胞与种群数据之间的“悖论”，并通过蛋白总量测量实验得到了验证。图3.群体实验分析及散射模型本研究不仅颠覆了细菌冷休克反应的传统认知，揭示了三阶段适应过程以及细菌群体在环境压力下的高度协同性与稳健性，更展示了一项核心技术的突破如何直接推动基础生物学研究的边界。LUNA技术凭借其卓越的精度和超大的工作范围，已从物理原理和实测性能上充分证明了其应对极端热漂移的可靠性。该技术不仅解决了冷休克研究的关键难题，更有望广泛应用于超分辨率成像、单分子定位、大体积三维成像等前沿领域，为生命科学研究提供一种稳定、通用且可无缝集成的核心工具。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所研究员黄术强为本文通讯作者，课题组的项目高级工程师李思宏、博士生马智鑫、助理研究员于跃为论文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所傅雄飞研究员、香港大学崔晓冬教授为本研究提供了重要指导。本工作获得国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。

休克研究细菌技术 LUNA

肖雨 2026-07-09 09:20:58

科研进展

细胞如何用同一种信号分子传递出截然不同的指令？这是信号转导领域一个长期未解的根本问题。长期以来，人们默认信息主要编码在分子的“浓度”之中——浓度的高低决定下游响应的强弱。然而，越来越多的证据显示，这一经典图景并不完整：在许多通路中，真正承载信息的，是信号分子活动随时间变化的“动态模式”。读懂这层被长期忽视的“时间维度”，正成为理解细胞决策的关键一环。 2026年6月30日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所金帆团队联合中国科学院成都文献情报中心杨帅团队，在国际学术期刊《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）发表题为“Why the temporal dimension matters in cellular signalling（为什么时间维度对细胞信号至关重要）”的评述文章。文章整合了团队此前关于“信道容量测量”与“第二信使网络解码”的两项研究，构建出一个可定量、可预测、可检验的统一框架，为细胞信号研究从“现象描述”迈向“定量预测”提供了新的视角，并据此论证了“时间编码”（temporal encoding）相较经典“浓度编码”的信息论优势。文章上线截图原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02006-7 时间，被长期忽视的信息维度线索源自多种看似无关的信号系统。转录因子NF-κB既可在细胞核内外振荡进出，也可持续停留核内，分子完全相同，却激活不同的下游基因；p53在DNA损伤后，以反复脉冲导向修复，或以单次持续脉冲导向凋亡；酵母Crz1以随机脉冲入核，其频率（而非幅度）反映胞外钙浓度。此外，脉冲式ERK区分增殖与分化，HES1振荡维持神经前体，GnRH频率分别驱动LH与FSH，枯草杆菌σB以频率调制脉冲被激活……跨越细菌、真菌与动物细胞，一个普遍规律正在浮现：信号分子常常把信息编码在时间动态之中。这一“时间码”与经典的“浓度码”并行，并在很多情形下占据主导（图1）。图 1跨物种信号传导的时间编码从“现象”到“定量”：两项关键进展时间编码携带信息这一点虽已被认识多年，真正的转折在于它能否被精确地测量与预测。文章以两项进展为支点，说明这一领域正逐步建立坚实的定量物理基础。其一，团队首次测量了一条时间信号通路实际能携带多少信息。借助光遗传学与单细胞荧光读出，研究者在铜绿假单胞菌中隔离出cAMP通路，对信号实现精确的“写入”与“读出”，测得其信息容量约40比特/小时——而单个启动子读取静态浓度仅能分辨约1–2比特。换言之，时间动态把同一分子的信息通量提升了一个数量级以上。其二，团队进一步阐明了频率编码的信息如何被解码为差异化的基因表达。不同启动子各自充当一个“频率滤波器”，因此调节振荡频率，便可在上调一个基因表达的同时抑制另一个；据此引入频率调制，可使可分辨的多基因表达状态扩展约4倍，远超仅靠浓度调控所能企及的范围。这也解释了时间策略为何在演化中被反复采用：振幅调制下改变浓度会使所有靶基因同向移动、表达高度相关，而频率调制则让不同启动子各自响应不同频段，从而解耦表达（图2）。图 2时间编码的定量框架延伸阅读： Nature Physics | 金帆/储军团队：揭示细菌信号传递的定量规律，助力人工合成细胞生命设计 Nature Physics丨金帆/杨帅：揭示细菌频率调制信号处理的物理原理，拓展合成生物学设计新维度三个待解的核心问题在梳理已有进展之外，文章进一步提炼出三个关键问题，勾勒出该领域下一阶段的研究地图。一、启动子如何“读频”？面对同一个振荡信号，不同基因的响应各不相同，说明启动子本身就扮演着“分子频率滤波器”的角色——有的偏好缓慢持续的信号，有的只对特定频段敏感。要在单个基因座层面把染色质状态、转录因子结合动力学与滤波特性真正对应起来，仍需将单分子追踪与活细胞实时新生RNA成像相结合，这是一道重要的实验前沿。二、短暂、不规则的信号如何解码？现有研究多聚焦于周期性的稳态刺激，而自然界的信号往往短促、无规律。当细胞来不及经历足够多的振荡周期、无法可靠估计频率时，可能需要依赖信号变化率（导数）或自适应阈值等全然不同的策略——这一方向目前几近空白。三、时间编码在多细胞组织中如何运作？在组织中，细胞从不孤立发信，旁分泌通讯、机械耦合与共享的胞外微环境，使任一细胞经历的时间模式都被邻近细胞调制。时间编码与空间编码如何交互、空间平均能否在时间复用之外提供额外的噪声抑制，仍是发育与组织生物学的核心开放问题。 “时间”可作一种工程化资源这些原理一旦厘清，便为合成生物学开辟了新的工程化路径。传统上独立调控n个目标基因需配置n对正交的转录因子–启动子，代谢负担随回路复杂度急剧攀升；而“时间复用”（temporal multiplexing）只需一个共享回路，通过改变脉冲频率或占空比，在连续的时间窗内编码不同指令，各目标基因依其启动子的频率响应“按需读取”。竞争同一前体的代谢通路还可被设计为反相或错峰运行，以避免资源争夺——这正是通信领域“时分复用”在生物学层面的映射。其治疗学意义同样值得关注：许多疾病的根源并非分子组分的得失，而是信号动态本身的紊乱（如p53脉冲改变关联肿瘤的差异化损伤响应、NF-κB振荡失调推动炎症慢性化）。据此，或可发展“调律式”治疗——通过药理学手段微调振荡频率或占空比以恢复生理性动态，而非笼统地抑制或激活整条通路。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所研究员金帆为本文通讯作者，中国科学院成都文献情报中心副研究员杨帅为第一作者。本工作获得国家重点研发计划、中国科学院先导专项、中国科学院文献情报领域优秀人才项目以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。

信号时间频率细胞编码

肖雨 2026-06-30 16:59:52

科研进展

拟杆菌（Bacteroides）是人类肠道微生物组的基石菌种，广泛参与宿主免疫调节、营养代谢以及微生物间的相互作用，与人体健康密切相关。然而，拟杆菌仍然缺乏高效的大片段遗传操作工具，依赖同源重组的基因编辑方法在拟杆菌中效率低且操作繁琐，制约了针对肠道微生物的功能研究和产业应用。 2026年6月29日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所戴磊团队联合原深圳先进院赵维（现上海交通大学）团队在Cell Systems上发表题为“Targeted genomic editing of human gut Bacteroidesspecies based on CRISPR-associated transposases”的研究成果。团队基于CRISPR相关转座酶开发了新型基因编辑系统STIB，在人体肠道拟杆菌中实现了高效、精准、不依赖同源重组的基因组编辑。文章上线截图原文链接：https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(26)00132-8 图1. 拟杆菌新型基因编辑工具STIB的构建与优化 01 STIB系统的工作原理与优势新型基因编辑系统STIB的全称为ShCAST-based Transient Insertion system for Bacteroides。STIB系统基于CRISPR相关转座酶Type V-K CAST系统（ShCAST），与依赖细胞内源同源重组修复能力的传统CRISPR-Cas系统不同，STIB利用RNA引导的转座酶复合物，直接将外源DNA片段“写入”靶位点。这种机制使其在同源重组效率低的菌株中也有较大的应用潜力。为提升系统性能，研究团队进行了多项优化：（1）将切刻型归巢内切核酸酶nAniI与转座酶TnsB融合（HELIX结构），使质粒共整合率从99.5%大幅降至8.1%；（2）将TnsC与Cas12k融合表达，将编辑特异性提升至97%以上；（3）采用非复制型瞬时编辑载体，无需诱导表达和质粒消除，仅需4天即可完成一轮基因插入。两轮连续编辑仅需一周，约为传统方法所需时间的三分之一。图2. STIB系统的全面表征在多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）的10个不同基因组位点中，STIB系统的编辑效率介于29%至91%之间。该方法在卵形拟杆菌（B. ovatus）、萨利尔斯拟杆菌（B. salyersiae）、普通拟杆菌（B. vulgatus）等多种拟杆菌中也同样有效。团队还利用16S rDNA通用靶点，实现了跨拟杆菌物种的通用编辑。大片段插入能力是STIB系统的另一优势：2.5 kb、5.5 kb和8.4 kb的外源基因片段均实现了超过85%的编辑效率。团队进一步将8.4 kb的菊粉利用基因簇导入多形拟杆菌基因组，改造后的菌株能够在菊粉培养基中显著生长，在种群中获得生长优势。图3. 功能验证与代谢工程应用 02在复杂菌群中实现针对特定物种的基因编辑原位微生物组工程（in situmicrobiome engineering）指无需经过传统的“分离培养→体外改造”流程，直接在原始复杂菌群环境中对目标微生物进行遗传改造。这一策略绕过了肠道微生物难以体外培养、工程菌回输后定植困难等核心瓶颈，同时为在原生环境中解析微生物功能并实施工程改造开辟了新途径。不过，菌群体系高度复杂，在其中对特定物种实现精准编辑，仍是原位微生物组工程的一项核心挑战。为验证STIB在复杂环境中的编辑能力，研究团队构建了一个由40种人源肠道菌组成的合成微生物群落。在这种复杂体系中，STIB依然实现了高度特异性的基因编辑，并选择性富集了靶标物种：多形拟杆菌的占比从0.3%升至98%，卵形拟杆菌从0.9%升至86%，普通拟杆菌从0.3%升至69%。宏基因组测序确认，所有插入事件均发生在预期靶位点，插入位置精确集中在PAM下游56至63 bp的窗口内。图4. 复杂肠道菌群中的物种与位点特异性编辑综上所述，STIB系统不依赖同源重组，兼容大片段插入，操作流程简便高效，作为适用于多种拟杆菌的通用型基因组插入工具，它为非模式肠道微生物的功能研究与改造提供了关键的合成生物学技术。该技术在复杂肠道微生物群落中展现出的精准编辑能力，为原位微生物组工程这一前沿研究领域提供了重要的概念性验证，未来有望发展为微生物组因果机制解析与理性设计的通用使能平台，加速下一代活体生物治疗药物的开发。深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所戴磊研究员和原深圳先进院赵维研究员（现上海交通大学）为本文共同通讯作者。深圳先进院博士生胡玉灿、已出站博士后李清梅为论文共同第一作者。复旦大学生命科学学院/中国科学院上海营养与健康研究所赵国屏院士为本研究提供了重要指导；深圳先进院李莹莹、曾钰、郑灵刚、沈俊涛和山东大学高翔教授对本研究的提供了重要支持。深圳先进院为第一完成单位。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、微生物改造技术全国重点实验室开放课题基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。

编辑 微生物 杆菌研究团队

肖雨 2026-06-30 09:55:44

科研进展

自然界中，植物通过光合作用将太阳能转化为化学能，支撑地球生态系统的物质循环和能量流动。受此启发，人工光合作用希望借助光敏材料和微生物，把太阳能转化为可储存、可利用的化学品，为绿色制造和碳资源利用提供新路径。然而，现有半人工光合系统仍面临关键瓶颈。光敏材料虽然能够吸收光并产生电子，但这些电子进入细胞后往往缺少明确方向，可能被还原型辅酶I（NADH）、还原型辅酶II（NADPH）或其他氧化还原过程分散消耗，导致能量利用效率和产物合成效率受限。因此，如何让光生电子精准进入目标代谢过程，成为提升半人工光合系统性能的核心问题。针对此挑战，研究团队提出了一种基于小分子光敏剂核黄素的细胞内还原力定向补给策略。基于这一思路，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所王博研究员团队与清华大学蔡中华教授团队合作，于近日在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）发表了题为《Defining Rational Photoelectron Routing for Targeted Intracellular Energy Transfer》的论文。该研究利用核黄素良好的生物相容性、可见光响应能力和跨膜扩散能力，将光生电子更有选择地导入细胞内NADPH再生过程，从而促进NADPH依赖型产物合成。该工作从理论计算、体外光谱验证、细胞内还原力检测、转录组分析、反向工程验证以及跨物种应用等多个层面，建立了光生电子定向进入特定细胞还原力的研究框架，为半人工光合系统从经验组合走向机制指导设计提供了新思路。文章上线截图原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.2408585 传统半人工光合体系多关注光敏材料的捕光和产电子能力，但对光生电子进入细胞后的去向缺乏精准调控。细胞内NADH和NADPH功能不同——NADPH主要支撑氨基酸、有机酸和糖醇等还原型产物合成，但其胞内含量较低，再生能力常成为高效生物制造的限制因素。因此，如何将外源光能更精准地转化为NADPH，是提升半人工光合系统效率的重要突破口。围绕这一问题，研究团队选择天然小分子核黄素作为光敏剂。核黄素具有良好的生物相容性和光响应能力，且能够在细胞内外移动，因而更容易接近胞内氧化还原环境。研究团队提出，光激发后的核黄素可能借助分子结构和能量匹配优势，更倾向于支持氧化性辅酶II（NADP⁺）向还原型辅酶II（NADPH）转化。图1. 核黄素介导的细胞内NADPH定向再生策略示意图为验证上述设想，研究团队首先通过理论计算发现，相比氧化性辅酶I（NAD⁺），NADP⁺在能级匹配、电子接受能力和结合能等方面更有利于接受光激发核黄素提供的电子。飞秒瞬态吸收光谱也显示，核黄素与NADP⁺共存时产生更强、更持久的动力学信号，说明二者更容易形成有利于电子转移的状态。随后，荧光淬灭、光电流、等温滴定量热和甲基紫精还原等实验进一步证明，核黄素可在可见光下被有效激发，并对NADP⁺表现出更强的结合和电子转移偏好。图2.核黄素与NADP⁺之间的分子识别和光诱导电子转移验证随后，研究团队以酿酒酵母为模型构建核黄素-酵母生物杂化体系。光电流、稳态荧光和时间分辨荧光结果显示，生物杂化体系中核黄素荧光强度明显降低，激发态寿命由4.89 ns缩短至3.13 ns，说明光激发核黄素产生的电子可被细胞内氧化还原体系快速利用。进一步的细胞裂解液竞争实验显示，在NAD⁺和NADP⁺同时存在时，光照下核黄素更显著促进NADPH积累，其再生速率为NADH的3.76倍。无细胞酶环境中未观察到明显NADPH再生，说明该过程依赖NADP⁺相关氧化还原酶的参与。在酵母细胞中，核黄素和光照共同作用显著提高NADPH/NADP⁺比值，而NADH/NAD⁺比值基本不变。以木糖醇为NADPH依赖型产物进行验证，光照24小时后产量达到约1.59 g/L，表明核黄素介导的光生电子可进一步转化为实际生物合成能力。图3.核黄素光激发促进酵母细胞内NADPH再生和木糖醇合成为排除光胁迫和内源黄素代谢背景的影响，研究团队检测了活性氧水平、细胞活力，并比较了核黄素、黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的作用。结果显示，光照生物杂化组未出现明显氧化胁迫或细胞损伤，且外源核黄素对木糖醇合成的促进作用最强，说明NADPH升高主要来自核黄素介导的光生电子输入。转录组分析进一步显示，光照生物杂化组中与核黄素转运、电子传递和NADPH再生相关的基因明显上调，而关键戊糖磷酸途径（PPP）相关基因变化不明显。使用PPP关键途径葡萄糖-6-磷酸脱氢酶‌（G6PDH）抑制剂后，NADPH/NADP⁺比值和木糖醇产量仍保持较高水平，说明该过程不主要依赖传统氧化型PPP。进一步的反向工程验证表明，线粒体物质转运（YHM2）、氧化还原调控（MXR2）和铁硫簇（YAH1）相关过程，均能进一步影响NADPH再生和木糖醇合成，其中YHM2的影响最显著，是核黄素介导细胞内电子利用的重要参与因子。图4.转录组和反向工程揭示核黄素介导NADPH再生的细胞内机制为验证该策略的适用范围，研究团队进一步将体系拓展到不同微生物底盘和产物合成过程。在NADPH依赖型体系中，核黄素光照处理明显提高了工程大肠杆菌的赖氨酸产量和产乙酸菌（Sporomusa ovata）的乙酸产量。相反，在NADH依赖型的工程酵母乙酸转葡萄糖体系和野生型大肠杆菌产氢体系中，并未观察到类似增强效果。该结果说明，核黄素介导的光生电子输入并不是普遍增强所有还原型代谢，而是更偏向支持NADPH依赖型生物合成。图5. 跨物种验证核黄素光生电子输入更偏向NADPH依赖型合成代谢总体而言，本研究提出并验证了一种利用核黄素定向补给细胞NADPH的光生电子调控策略。该工作不仅证明了光生电子能够进入细胞，更进一步回答了电子进入细胞后如何被精准利用的问题，为半人工光合系统从材料驱动走向机制指导设计提供了新思路。未来，该策略有望与光敏分子设计和代谢工程进一步结合，用于更多NADPH依赖型高价值化合物的绿色制造。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所王博研究员、肖可蒙副研究员、曾翠平助理研究员与清华大学蔡中华教授共同通讯完成。清华大学/中国科学院深圳先进技术研究院联合培养博士生王浩为本文第一作者，深圳先进院为主要完成单位之一。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科技计划、广东省基础与应用基础研究基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目资助。

核黄素 NADPH 电子研究细胞

肖雨 2026-06-18 17:12:36

科研进展

尽管近年来手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等癌症疗法取得了长足进展，许多患者的原发肿瘤已经能够得到有效控制，但肿瘤转移仍然是导致癌症相关死亡的主要原因。然而，与转移在患者预后中的核心地位相比，目前绝大多数抗肿瘤疗法的临床前及临床研发仍主要聚焦于其抑制原发肿瘤生长的能力，而非抗转移活性，导致针对转移过程的治疗策略开发长期相对滞后。因此，建立持久、可预防性的抗转移保护，已成为肿瘤治疗领域的重要研究方向1。近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所与香港大学合作，在国际学术期刊《Molecular Therapy》发表题为《Therapeutic bacteria-trained NK cells confer long-term protection against cancer metastasis》的研究论文。研究首次发现，治疗性沙门氏菌能够诱导自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）形成训练免疫（trained immunity），从而建立长期抗转移保护，为开发新型抗转移免疫治疗策略提供了重要理论基础。文章上线截图原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.05.023 1. 治疗性沙门氏菌诱导的炎症反应消退后，长期抗转移免疫保护依然存在研究团队此前在《Nature Communications》发表的研究发现，治疗性减毒沙门氏菌诱导的急性免疫反应能够通过激活NK细胞强效抑制肿瘤转移2。然而，感染引发的炎症反应通常会在一个月内消退，而NK细胞的平均寿命仅约两周。因此，一个关键问题始终悬而未决：这种抗转移作用究竟只是短暂的免疫激活效应，还是能够在感染结束后持续存在并提供长期保护？意外的是，研究团队发现感染30天后，细菌早已被机体完全清除，小鼠体重及炎症因子水平均已恢复至正常状态，但此时小鼠仍然保持显著的抗肿瘤转移能力，这种抗转移保护随后逐渐减弱，但仍可持续至感染后3至4个月。这一结果表明，治疗性沙门氏菌不仅能够激活短期抗转移免疫效应，还能够诱导一种长期存在的抗转移免疫状态（图1.A-B）。为模拟癌症患者术后复发转移的临床场景，研究团队在沙门氏菌治疗一个月后建立乳腺癌原位自发转移模型，并在肿瘤达到约50 mm³时手术切除原发灶。在这种情况下，一剂治疗性沙门氏菌依然实现了显著的抗术后转移效果（图1.C）。图1.治疗性沙门氏菌YB1能长效抑制转移 2. NK细胞是长期保护的关键执行者既然长期免疫保护往往与适应性免疫记忆相关，那么这种持续存在的抗转移效应是否同样依赖T细胞和B细胞？为回答这一问题，研究团队利用多种免疫缺陷小鼠模型，并结合抗体介导的免疫细胞耗竭实验进行了验证。结果发现，即使缺失T细胞和B细胞，小鼠依然能够获得长期抗转移免疫保护；然而，当NK细胞缺失或被耗竭后，这种抗转移保护作用则完全消失。这证明NK细胞依然是长期保护的关键执行者。图2. NK细胞耗竭导致治疗性沙门氏菌诱导的长效抗转移保护完全消失 3. 细菌能够“训练”NK细胞形成免疫记忆长期以来，人们认为免疫记忆主要依赖于T细胞和B细胞介导的适应性免疫反应。然而，从生命演化的历史来看，适应性免疫系统大约在5亿年前才出现，并且仅存在于脊椎动物中3。在此之前，地球上的生命已经依靠先天免疫系统与病原体斗争了数亿年。即使在今天，超过97%的物种仍主要依赖先天免疫系统抵御外界侵袭3。这不禁引发一个问题：如果绝大多数生物都没有T细胞和B细胞，它们是否也拥有某种形式的“免疫记忆”？近年来，越来越多研究发现，在感染、疫苗或其他免疫刺激作用下，部分先天免疫细胞能够通过表观遗传重编程实现持久的功能重编程，并在再次受到刺激时表现出更强的免疫反应。这种现象被称为“训练免疫（trained immunity）”3,4。研究团队发现，沙门氏菌感染后的NK细胞虽然已经恢复静息状态，但再次受到刺激时能够产生更高水平的IFN-γ，并表现出更强的脱颗粒和肿瘤杀伤能力。这些特征均符合训练免疫的经典功能定义。研究团队进一步结合ATAC-seq和CUT&Tag等表观基因组学技术，对染色质开放性及组蛋白修饰状态进行系统分析，发现治疗性沙门氏菌训练后的NK细胞发生了持续性的表观遗传重塑，其特征是某些与细胞存活和免疫效应相关的基因区域形成了更易被激活的表观遗传状态，从而为再次受到刺激时快速启动抗肿瘤反应做好准备。基于上述发现，研究团队提出并验证了“沙门氏菌训练NK细胞（Salmonella-trained NK cells，stNK cells）”这一概念，揭示了细菌诱导长期抗转移保护的关键机制（图3）。进一步研究发现，这种抗转移训练免疫的形成与早期短暂的IL-12脉冲刺激（transient pulse）联合持续性的IL-18信号密切相关。同步阻断这两种细胞因子后，长期抗转移保护显著减弱。图3.stNK细胞通过表观遗传重塑实现功能的重编程 4. stNK细胞展现优异的抗转移潜力免疫检查点阻断疗法，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，是当前肿瘤免疫治疗的重要手段，在控制原发肿瘤生长方面取得了显著成功。研究团队进一步将stNK细胞与PD-1阻断及新兴免疫检查点靶点TIGIT阻断进行了比较（图4）。结果发现，在本研究采用的转移模型中，PD-1阻断仅表现出有限的抗转移作用，而TIGIT阻断未显示明显效果。相比之下，治疗性沙门氏菌诱导的stNK细胞能够更有效地抑制肿瘤转移，凸显了基于NK细胞训练免疫的干预策略在抑制转移过程本身方面具有独特优势，有望与现有免疫检查点治疗形成优势互补，共同提升肿瘤治疗效果。图4. 在实验性转移模型中，stNK细胞展现优于免疫检查点阻断治疗的抗转移能力 5. 总结与展望肿瘤转移是当前癌症治疗面临的核心挑战之一。本研究首次证明，抗肿瘤细菌治疗不仅能够通过短期免疫激活抑制肿瘤转移，也能够通过诱导NK细胞训练免疫建立长期抗转移保护。这一发现将训练免疫研究从传统感染免疫领域拓展至肿瘤转移防治领域，也为开发新型抗转移疫苗、体外训练NK细胞治疗以及新一代细菌免疫治疗策略提供了重要理论基础。未来，随着相关机制的进一步解析，基于训练免疫原理构建的抗转移免疫干预策略有望为高转移风险肿瘤患者提供更加持久的保护。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院与香港大学合作完成。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所客座研究员、香港大学慧贤慈善基金（生物医学）明德教授黄建东教授为论文通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院博士后荣丽，香港大学医学院博士生胡景初、博士后金威、博士后李任豪、博士后吴阳帆为论文第一作者。浙江大学杭州国际科创中心周楠研究员对实验设计和论文修改提供了宝贵建议。赵晓宇、周中军教授、MdShakhawat Hosen博士、汪晓雷博士、韩朔博士、龚华锐博士、林轩圣博士、李文君、赫一格、Sukbum Kim和林秋彬博士对本研究作出了重要贡献。本项工作得到了国家重点研发计划、慧贤慈善基金、广东省引进创新创业团队计划、深圳市肿瘤转移与个体化治疗重点实验室以及深圳合成生物学创新研究院的支持。 1. Anderson, R.L., Balasas, T., Callaghan, J., Coombes, R.C., Evans, J., Hall, J.A., Kinrade, S., Jones, D., Jones, P.S., Jones, R., et al. (2019). A framework for the development of effective anti-metastatic agents. Nat Rev Clin Oncol 16, 185-204. 10.1038/s41571-018-0134-8. 2. Lin, Q., Rong, L., Jia, X., Li, R., Yu, B., Hu, J., Luo, X., Badea, S.R., Xu, C., Fu, G., et al. (2021). IFN-gamma-dependent NK cell activation is essential to metastasis suppression by engineered Salmonella. Nat Commun 12, 2537. 10.1038/s41467-021-22755-3. 3. Netea, M.G., Dominguez-Andres, J., Barreiro, L.B., Chavakis, T., Divangahi, M., Fuchs, E., Joosten, L.A.B., van der Meer, J.W.M., Mhlanga, M.M., Mulder, W.J.M., et al. (2020). Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol 20, 375-388. 10.1038/s41577-020-0285-6. 4. Ochando, J., Mulder, W.J.M., Madsen, J.C., Netea, M.G., and Duivenvoorden, R. (2023). Trained immunity - basic concepts and contributions to immunopathology. Nat Rev Nephrol 19, 23-37. 10.1038/s41581-022-00633-5.

转移免疫细胞治疗研究

肖雨 2026-06-17 17:36:46

科研进展

时间控制对于CRISPR核酸药物的安全成药具有核心意义：CRISPR在体内持续活跃时间过长，可能增加非预期基因组改变的风险（如脱靶编辑与染色体重排）；而DNA编辑一旦完成，通常稳定存在，无需CRISPR持续活跃。当前多个进入临床试验后期的CRISPR技术（如首个获批药物Casgevy）在时间控制上主要依赖RNA或蛋白组分的自然降解这一“被动方式”。然而，自然降解并不等同于主动控制。主动控制意味着可通过外部信号决定编辑的启动与终止，从而有望进一步提升精准度与安全性，并拓展CRISPR技术的应用范围。实现主动控制面临显著挑战。CRISPR核酸酶起源于微生物防御系统，具有高效催化活性；但治疗性基因编辑要求其仅在特定细胞、特定基因组位点、特定时间窗口内发挥作用。在多种外部触发方式中，合成且正交的小分子药物提供了一种较为可行的解决办法。“正交”指编辑系统仅受外源性小分子药物调控，而不受体内内源或者环境外源因素干扰。小分子药物具有组织分布广泛、可跨越血脑屏障、调控动态可逆等优势，因此非常适于作为体内基因编辑的外源开关。王宇团队早在2018年曾报道初代药控系统HIT（Hybrid Inducible Technologies）系列。该系统为首个采用蛋白核定位调控策略控制CRISPR的技术之一，利用化学药物控制核酸酶能否进入细胞核，从而调控CRISPR是否能够接触位于细胞核内的基因组靶点，实现药物调控（Nucleic Acids Res., 2018;Mol. Ther. Nucleic Acids, 2018）(2, 3)。然而，HIT系统主要在细胞层面进行短时间测试，距离更高要求的体内验证尤其是治疗性应用，仍存在明显差距。 2026年5月27日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所王宇团队在多年持续钻研的基础上，联合复旦大学附属眼耳鼻喉科专科医院洪佳旭团队，在Science Translational Medicine以封面论文的形式报道了进一步升级的小分子可控CRISPR系统，在推动CRISPR核酸药物向更严谨、精准、主动可控的方向发展迈出了关键一步(4)。期刊封面（封面设计：王宇/洪佳旭团队）文章上线截图原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx7857 研究人员开发了两类系统，分别命名为PRINCE和Little Prince。PRINCE的全称是nuclease proteins and guide RNAs both inducible for programmable nucleases under control effectively，其含义为“核酸酶蛋白和向导RNA均可被诱导，从而有效控制可编程核酸酶”。该名称直接体现了系统的核心设计：并非仅控制单一组分，而是协同控制核酸酶蛋白与向导RNA。Little Prince则是面向体内递送的紧凑版本；作者作为《小王子》的爱好者，借此迷你系统的命名向这一跨越时空的经典作品致敬，并期望通过对编辑系统时间维度的更优掌控，为患者（尤其是儿童罕见病患者）提供更加精准、安全的基因治疗选择(5)。在这项工作之前，包括HIT在内的诱导型CRISPR系统通常仅控制编辑蛋白，或仅控制向导RNA。王宇团队发现，单独控制其中一个组分尚不足以实现严格调控，尤其在编辑系统长期稳定表达时，容易产生背景活性。因此，PRINCE和Little Prince首次采用“双层协同控制”：第一层控制核酸酶蛋白，通过小分子响应的调控模块，例如核定位调控或蛋白稳定性调控，调节核酸酶的功能状态；第二层控制向导RNA，例如通过多西环素响应系统调节向导RNA的产生。此类协同调控有助于在编辑效率与调控严密性之间取得平衡：既保持有效的靶向编辑活性，又尽量降低无诱导剂条件下的背景编辑与脱靶风险。在人源细胞中，PRINCE构件稳定整合到基因组后，即使经过长期培养，系统仍能保持严格控制，无诱导剂条件下，细胞仅显示出极低的背景活性；同时，在连续两年的培养过程中，仅需短暂暴露于药物诱导剂24小时，即可有效激活编辑。全基因组分析进一步显示，与持续表达型CRISPR系统相比，PRINCE产生的脱靶位点显著减少。基于这一设计原则，研究团队将其扩展至先导编辑，通过协同调控系统中的切口酶与向导RNA，实现了先导编辑的严格主动控制。为使系统更适于体内递送，研究团队进一步创建了Little Prince。这一基于小型核酸酶构建的紧凑版本，可以装入单个腺相关病毒载体（AAV）中。图1. Little Prince靶向肝脏原位可控编辑，逆转高血脂在高胆固醇血症人源化小鼠模型中，研究人员使用AAV8递送Little Prince，并在肝脏中靶向人源PCSK9。药物诱导后，系统在体内原位产生了强效编辑；而未接受药物诱导的小鼠，其背景编辑水平与阴性对照（包括无编辑器对照）相当。功能检测结果显示，血清总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇大约下降了一半。图2. Little Prince靶向眼底原位可控编辑，逆转脉络膜新生血管的血管渗漏（模拟湿性黄斑变性）在复旦大学洪佳旭团队的合作支持下，研究人员还在人源化新生血管性年龄相关性黄斑变性小鼠模型中测试了Little Prince。该系统靶向视网膜中的人源VEGFA。药物诱导显著降低了病理性血管渗漏与病灶面积，且视网膜电图检测显示视网膜功能得到改善。总体而言，在细胞和动物实验中，与持续表达型编辑器相比，Little Prince显示出更少的脱靶位点及更低的脱靶编辑频率。上述结果支持一个重要结论：严谨的主动时间控制可以在保留具有治疗意义的靶向编辑活性的同时，提高治疗性基因编辑的精确性与基因组安全性，有望优化编辑技术成药的有效性/安全性平衡。图3. Little Prince相对于持续活跃的组成型，显著提高体内原位的基因组靶向精准性在此基础上，研究团队进一步评估了该策略的长期安全性，并拓展至碱基编辑、先导编辑等更多编辑器以及疾病谱。在有效性与安全性得到充分验证后，该策略将推进至临床转化（未发表结果）。该论文在审稿过程中得到了审稿人与期刊编辑的高度评价。在随论文一同发表的总结中，编辑指出，控制基因编辑的持续时长有望提升安全性，然而精准的时间控制是一大挑战，该工作成功解决了这一问题，并显示出临床转化潜力。这项研究也体现了重要的领域交叉理念：将小分子药物这一“传统”药物形式与CRISPR这一“现代”基因治疗药物形式相结合。小分子药物虽然历史悠久，但其组织分布、给药调控和可逆性等经典优势，恰好可为基因编辑技术提供所需的时间控制能力。没有过时的领域，只有不可替代的经典优势与价值。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所助理研究员张菊、深圳大学博士后陈丽、复旦大学附属眼耳鼻喉专科医院朱星宇为该论文的共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所研究员王宇和复旦大学附属眼耳鼻喉专科医院洪佳旭为共同通讯作者。周行涛、蔡雨珊、韦诗弦、周旭娇、石咏诗、刘传承、黄成思、毕胜光、吴凤梅为参与作者，对本项工作做出重要贡献。本项工作得到了国家自然科学基金、重点研发计划、深圳合成生物学创新研究院以及深圳市基因组操纵及生物合成重点实验室等的大力支持。参考文献： 1. H. M. Barber, A. A. Pater, K. T. Gagnon, M. J. Damha, D. O'Reilly, Chemical engineering of CRISPR-Cas systems for therapeutic application, Nat. Rev. Drug Discov.24, 209-230 (2025). 2. J. Lu, C. Zhao, Y. Zhao, J. Zhang, Y. Zhang, L. Chen, Q. Han, Y. Ying, S. Peng, R. Ai, Y. Wang, Multimode drug inducible CRISPR/Cas9 devices for transcriptional activation and genome editing, Nucleic Acids Res.46, e25 (2018). 3. C. Zhao, Y. Zhao, J. Zhang, J. Lu, L. Chen, Y. Zhang, Y. Ying, J. Xu, S. Wei, Y. Wang, HIT-Cas9: A CRISPR/Cas9 Genome-Editing Device under Tight and Effective Drug Control, Mol. Ther. Nucleic Acids13, 208-219 (2018). 4. J. Zhang, L. Chen, X. Zhu, Y. Cai, S. Wei, X. Zhou, Y. Shi, C. Liu, C. Huang, S. Bi, F. Wu, X. Zhou, J. Hong, Y. Wang, Coordinated regulation using small-molecule drugs enables controlled therapeutic genome editing and enhanced genomic precision in situ, Sci. Transl. Med.18, eadx7857 (2026). 5. A. de Saint-Exupéry, The Little Prince (Reynal & Hitchcock, New York, 1943).

编辑系统控制 CRISPR 药物

肖雨 2026-05-29 10:16:41

科研进展

5月26日，由中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员领衔，联合来自中国、日本、韩国、新加坡、马来西亚、泰国亚洲六国100余个实验室组成的“亚洲合成细胞联盟”（SynCell Asia Initiative），在国际学术期刊《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）上发表题为“A framework for building a synthetic cell from the SynCell Asia initiative”的文章。该文勾勒了未来十年亚洲在合成细胞领域的研究路径，标志着亚洲在合成生命这一全球前沿领域实现了从分散探索到协同攻坚的历史性跨越，有望为人工合成单细胞生命这一命题贡献亚洲智慧与时代担当。上线截图论文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-026-03153-w 从零开始，利用磷脂、蛋白质、DNA等生物大分子“自下而上”人工构建单细胞生命，是生命科学最具挑战的基础科学目标之一，也是人类掌握生命底层设计法则的重要检验。这一研究不仅将革新我们对“生命是什么”的认识，更将在生物制造、生物医药等领域催生真正可编程、可定制的功能细胞，从而驱动基础科学与生物技术的系统性变革。过去几十年间，全球合成细胞研究格局逐步形成。欧洲的MaxSynBio、BaSyC、EVOLF，美国的Build-a-Cell等项目通过实验室攻关及跨机构协作在各功能模块的研发取得进展，然而，如何将各功能模块在时空上演进式整合为完整细胞，仍是全球尚未突破的系统级瓶颈。而在亚洲，中国建立了大规模生物铸造厂和合成生物学定量建模框架；日本在重构中心法则系统方面处于国际领先地位，开发了PURE系统及核糖体组装技术；韩国与新加坡则在AI驱动的代谢原型构建和自动化DNA合成方面具有突出优势。但由于长期缺乏有效协同，区域内优势未能形成合力。在此背景下，2023年刘陈立研究员倡议并牵头，联合六国科学家正式成立“亚洲合成细胞联盟”。在随后多次举办的SynCell Asia Workshops中，联盟成员围绕合成细胞的核心科学问题展开深入讨论与思想碰撞，不断凝聚共识、明晰路径，逐步形成了具有亚洲视角与区域特色的科学主张与行动纲领，并绘制出该技术路线图。在具体的科学路径上，技术路线图首次系统提出了构建合成细胞所面临的四大核心挑战：其一是代谢连续性，当前的无细胞系统依赖外源底物，无法实现能量的持续再生与代谢循环，从根本上限制了合成细胞的长期自主运行；其二是核糖体自主再生，缺乏分子伴侣等辅助因子，难以自我维持蛋白质合成；其三是模块设计规则缺失，如膜扩张与分裂过程中的力学耦合机制仍未厘清，导致模块间难以实现功能耦合；其四是时空协调机制复杂，在合成环境中DNA复制、染色体分离与细胞分裂等关键过程难以精确协同。为应对这些挑战，技术路线图提出了一种以跨境协作、基础设施共享与开放标准为特征的新型研究范式，构建起以人工智能驱动的生物铸造厂为核心、采用“中央工厂+分布式工作站”跨国协作模式的研究架构。该架构统一制备标准化底盘与试剂，形成闭环的“设计-合成-测试-学习”（DBTL）循环，并依托“单合成细胞组学”为机器学习提供高维数据支撑。在理论方法层面，技术路线图主张融合基于机制理解的“白箱模型”与数据驱动的“黑箱模型”，以系统揭示合成细胞的设计约束。针对模块间互作的不可预测性，提出通过对跨尺度涌现功能进行高通量人工选择，为构建复杂细胞开辟了全新的方法论路径。基于以上思路，文章进一步提出了跨度为10年的两阶段目标（图1）。第一阶段的目标是构建“原始细胞”（ProtoCell），确立稳定的磷脂囊泡结构、含至少200个基因的最小基因组、≥90%的蛋白质由无细胞转录翻译系统表达，并具备关键代谢物的内源合成能力。并构建其“数字孪生”模型，探索力学信号与生化信号如何协同调控细胞分裂。第二阶段迈向“自主细胞”（AutoCell），核心是实现内源性、基因组编码的核糖体再生系统，使合成细胞摆脱外源表达依赖，具备真正的自我复制能力。自主细胞需完成10次以上连续、协调的生长-分裂周期，并具备在环境选择压力下的演化能力及群体行为的涌现。该技术路线图根植于亚洲各国在技术能力上的高度互补性，确立了以跨境协作、共享基础设施和开放标准为核心的新型研究范式。技术路线图提出的从原始细胞到自主细胞的两阶段战略，及以中心化AI驱动生物铸造厂为枢纽的系统集成方案在全球范围内尚无先例，直接回应了模块间无法耦合的痛点，体现了亚洲在科研协作模式上的原创探索。发展这一研究范式，将推动合成细胞研究从分散、模块化的局部探索，向系统化、标准化的协同构建转变，使其成为驱动定量生物学、人工智能与生物制造等多领域交叉发展的共同基石，为基础生命科学原理与生物技术的发展开辟全新路径。图1：亚洲合成细胞技术路线图的10年计划在推动国际合作方面，联盟成立后，于2024年4月在深圳成功举办首届合成细胞亚洲研讨会并签署合作备忘录，同年发起并主办首届“全球合成细胞峰会”(SynCell Global Summit)，实现亚洲(SynCell Asia Initiative)、欧洲(SynCell EU)、北美(Build-A-Cell)三大合成细胞研究力量首次历史性同台，中国科学院合成细胞国际科学计划同期启动。2025年，SynCell Asia Workshop再次在深圳召开，联盟成员围绕多个模块构建、整合与标准化接口等关键议题达成多项实质性共识，推动技术路线图向具体实施方案加速落地。2026年，联盟以更加成熟的姿态参与在荷兰代尔夫特举行的第二届全球合成细胞峰会，标志着亚洲已从参与者转变为规则共同制定者与全球协同的关键一极。展望未来，2026年SynCell Asia Workshop与2027年第三届全球合成细胞峰会将分别在日本和美国召开。从深圳发起，到全球全面运转，合成细胞国际合作已走上快车道，亚洲力量也正在全球合成细胞研究的历史进程中逐步走向舞台中央（图2）。图2. 亚洲合成细胞联盟大事记中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员为本文唯一通讯作者，戴卓君研究员为第一作者，亚洲细胞联盟全体代表成员共同参与撰写。本工作获得了国家自然科学基金委基础科学中心项目、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院国际科学计划等支持。亚洲合成生物学协会（ASBA）与全球生物铸造联盟（GBA）为合作提供了重要框架，推动了亚洲合成细胞联盟的发起。同时，在数次SynCell Asia Workshop和SynCell Global Summit中，多位同仁以及合成细胞总体部全体成员也提供了宝贵的协助。

细胞合成亚洲全球技术

肖雨 2026-05-26 18:05:06