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科研进展

自然界中，植物靠光合作用，把二氧化碳和水转化成糖类等长链分子，支撑起地球生态系统的能量循环。我们如果能解析、模拟并重构这个过程，不仅能解决人类可持续能源的难题，还将成为太空移民等未来探索的关键技术。在当前“双碳”目标持续推进的背景下，如何高效地把太阳能转化为化学能，实现二氧化碳向高附加值化学品的定向转化，已成为人工光合作用与绿色制造领域的前沿科学挑战。当前，材料-生物耦合催化的生物光催化杂合体系凭借其融合无机材料高效光能捕获转化能力与生物体系高选择性合成复杂产物的优势，成为新一代人工光合技术的重要发展方向。然而，现有体系仍面临两大瓶颈：其一，依赖半胱氨酸、甘油、三乙醇胺、抗坏血酸等牺牲性空穴清除剂，既增加成本又导致产物纯化复杂化；其二，受限于非生物C-C偶联的动力学障碍及非模式自养底盘遗传工具匮乏，多数体系仅能合成C1-C2产物难以突破多碳（C3+）分子合成瓶颈。简言之，以CO₂和H₂O为原料光驱动合成长链化学品，仍是该领域的一大挑战。针对此挑战，研究团队创新提出“分工协作”新范式——将还原力产生、CO₂固定与碳链延长分别交由不同功能模块完成。基于这一思路，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所钟超课题组、高翔课题组联合上海科技大学马贵军课题组，于近日在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）发表题为《Light-Driven C4Biosynthesis from CO2and H2O via Engineered Photocatalyst–Microbial Consortia》的论文。该研究构建了全解水光催化剂与工程微生物群落的杂合体系，实现了以CO₂和H₂O为唯一底物光驱动合成丁二酸，为可持续太阳能驱动的多碳产物合成建立了新平台，拓展了活体功能材料在可持续能源领域的研究边界。文章上线截图原文链接：https://pubsacsorg/doi/101021/jacs5c16572 研究团队首先构建了Z-scheme光催化平台：RuO₂-Mo:BiVO₄负责水氧化（模拟天然光系统II功能），Ru@CrOx-Rh:SrTiO₃负责光电子生成与还原（模拟天然光系统I功能），ITO作为电子传输媒介提升电荷分离效率。开尔文探针力显微镜（KPFM）表征显示，光催化剂间形成230毫伏表面光电压差（ΔSPV），证实了高效电荷分离特性。该体系无需牺牲剂即可驱动水氧化与电子转移，为生物催化提供持续还原力。图1光催化剂-微生物群落生物复合体系实现光驱二氧化碳固定生成琥珀酸（a）天然光合作用；（b）人工生物复合体系进一步，团队改造大肠杆菌生物被膜实现双功能：其一，通过共形贴附使生物被膜在光催化剂表面形成均匀致密涂层；其二，在胞内表达甲酸脱氢酶（FDH）赋予CO₂固定能力，利用光生电子驱动CO₂还原生成甲酸。由此构建的光催化剂-生物被膜复合体系，模拟了天然光合作用的光能转化路径——光生电子高效传递至工程菌细胞内驱动甲酸合成，空穴则被水氧化消耗，形成无牺牲剂的完整光驱动反应循环。电化学测试表明，该杂化体系光照下瞬态光电流显著优于对照体系；电荷动力学分析显示，生物膜引入后电子传输时间缩短，细胞内NADH/NAD⁺水平提升25倍，验证了光电子成功参与代谢反应。图2光催化剂-生物被膜生物杂合体系的制备与结构表征在CO₂转化性能方面，模拟太阳光照射6小时可生成068 mM甲酸；450 nm单色光下表观量子效率为0148%。大肠杆菌是异养微生物，提供营养物质能够显著增强其代谢活性。添加糖蜜副产物作为辅助碳源后，甲酸产量提升至130 mM（增幅19倍），展现了工业废弃物资源化利用的潜力。此外，该生物被膜的环境耐受性优异，反应6小时后细胞活性仍保持95%，且复合涂层可循环使用，经4次循环后仍保持642%的初始活性。图3生物杂合体系在二氧化碳转化为甲酸盐过程中的光催化性能为模拟天然光合作用的长链合成能力，实现碳链延长，研究团队构建了人工微生物群落：选择需钠弧菌（Vibrio natriegens）作为底盘，通过基因敲除耦联丝氨酸循环与三羧酸循环，强化甲酸耐受能力；经5轮适应性实验室进化（adaptive laboratory evolution，ALE）后，通过四氢叶酸（THF）循环增强甲酸同化能力，使该菌株最终获得利用甲酸盐合成丁二酸的能力。适应性进化的需钠弧菌消耗甲酸的速度更快，12小时内产生了浓度为33 mg/L的琥珀酸，而野生型菌株则无法实现。鉴于两种菌株均为革兰氏阴性菌，且培养条件兼容，因此这两株工程改造的菌株可以用于构建人工微生物群落：工程大肠杆菌生物被膜合成甲酸，适应性进化的需钠弧菌利用甲酸合成丁二酸，实现从二氧化碳到丁二酸的级联生物催化生产。该复合体系6小时丁二酸产量达0068 mM，450 nm下表观量子产率为0154%。¹³C标记实验证实丁二酸中2001%的碳源自CO₂，证实了无机二氧化碳碳源到多碳产物的转化。再者，光催化24小时后，两种微生物仍存活，需钠弧菌存活率较单独培养提升11%，验证了共生系统通过甲酸盐供给维持微生物活性的能力。图4光催化剂-人工微生物群落生物杂合体系生产丁二酸的光催化性能本研究通过合成生物学改造、人工微生物群落设计与光催化剂合成的交叉创新，首次实现了以CO₂和H₂O为原料光驱动合成C4长链分子丁二酸，为绿色化学品合成开辟了新路径，拓展了活体功能材料的研究前沿，推动了可持续发展进程。然而，体系仍面临挑战：异养微生物群落的代谢活性维持需进一步优化，光能转化效率需通过界面设计继续提升。本成果揭示了人工光合作用的新机制，为实现“双碳”目标提供了创新技术方案。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所钟超研究员、王新宇副研究员、高翔研究员与上海科技大学马贵军教授共同通讯完成。深圳先进院王新宇全面主导整体项目设计与团队协调，指导团队成员进行实验。科研助理徐海译（现德国开姆尼茨工业大学博士生）与助理研究员张继聪为共同第一作者，深圳先进院为第一完成单位。研究获国家重点研发计划（应急项目）、国家自然科学基金、深圳市材料合成生物学重点实验室、深圳市自然科学基金重点项目以及深圳合成生物学创新研究院等资助。

合成体系甲酸生物研究

肖雨 2026-03-23 10:04:38

科研进展

在自然界中，生命的复杂性往往源于一个细胞的“智慧”。一个受精卵如何知道要变成多少心脏细胞、多少神经细胞？蓝藻在缺氮时，如何让一部分细胞专门固氮、另一部分专心光合作用？这些神奇的现象背后，藏着一个共同的秘密——细胞的分化与分工。受自然启发，合成生物学家一直在思考：我们能不能也像“编程”一样，让细胞按照我们设定的规则，自主分化成不同功能的子细胞，并且精准控制它们的数量和分工？这不仅能帮助我们理解生命的奥秘，还能为生物制造、组织工程等领域带来革命性的工具。北京时间3月19日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员团队与哈佛大学Wyss研究所GeorgeMChurch教授团队合作，在国际学术期刊《自然》（Nature）发表题为“Syntheticcircuitsforcellratiocontrol”（细胞比例控制的合成线路）的最新研究成果。研究团队开发了一套基于重组酶的“细胞分化编程装置”，让单个细胞能够像一位“细胞社会的建筑师”，自主构建出功能多样、比例可控的“细胞社会”。文章上线截图原文链接：https://wwwnaturecom/articles/s41586-026-10259-3 给细胞装上一个“命运开关” 丝氨酸重组酶是一类能够特异识别DNA位点序列（att：attB与attP）并催化位点特异性重组的基因操作工具。当attB与attP两个位点同向排列时，重组酶可介导两者之间的DNA片段发生切除；当两个位点反向排列时，则可催化位点间序列发生不可逆翻转。由于这种重组过程具有明确的方向性和较高的可预测性，丝氨酸重组酶非常适合用于构建可编程、可扩展的细胞状态转换体系。研究团队首先设计了一个精巧的“二元分化装置”。简单来说，他们在细胞的基因组中安装了一个“开关”，这个开关由三个特殊位点（attB-attP-attB）组成，两侧分别连接红色和绿色荧光蛋白基因（图1）。在初始状态下，开关是“关闭”的，细胞不发光。当研究人员加入诱导信号后，重组酶Bxb1被激活，它会随机选择与左侧或右侧的位点发生一次不可逆的“切割重组”，从而打开对应一侧的开关——细胞要么变成红色，要么变成绿色，并且这个决定会一直遗传下去。更神奇的是，红绿两种细胞的比例并不是完全随机的，而是呈现出稳定的规律（图1）。这意味着，研究人员可以通过设计这个“开关”，来预测和控制最终群体中两种细胞的各自占比。图1细胞二元分化基因线路的设计原理和验证。单个细胞被诱导后，随机分化为红色或绿色子代，这一机制在细菌、酵母和哺乳动物细胞中均得到验证。调出理想的“细胞比例” 如何才能精确控制这个比例？研究团队像调音师一样，对“开关”的各个部件进行了细致调节。他们发现，改变两个att位点之间的DNA序列、调整DNA片段的长度、甚至微调位点上的单个碱基，都会显著影响重组酶的“选择偏好”，从而改变红绿细胞的比例（图2）。图2调控细胞比例的关键因素（通过调节DNA臂长，绿色细胞比例可从36%连续变化至826%；通过组合不同位点变体，比例可在134%至683%之间灵活调控）。通过优化这些参数，团队最终实现了从约01%到999%的连续比例调控——就像一个“细胞调色盘”，想要多少比例的红色细胞，就能调出多少。团队还建立了一个数学模型，可以根据设计好的“开关”结构，直接预测最终红绿细胞的比例，准确率高达887%。这意味着，细胞分化从“碰运气”变成了“可设计”。让细胞学会“乘法运算” 单个“开关”只能产生两种细胞。如果想要更多类型的细胞怎么办？团队提出一个巧妙的办法：在同一个细胞里安装多个互不干扰的“开关”。Bxb1重组酶有一个有趣的特点：它识别的位点在核心的双碱基区域有几个“变体”（比如GA型、GT型、CC型等），不同变体之间互不识别、互不干扰。这就像给每个“开关”配了不同的钥匙，同一个重组酶可以同时打开多把锁，却不会串门。当团队在酵母细胞中同时安装三个互不干扰的“开关”时，单个祖细胞可以同时分化出8种不同荧光颜色的子代细胞，而且每种颜色的比例，恰好等于三个“开关”各自打开概率的乘积，这意味着细胞学会了“乘法运算”（图3）。图3并联正交基因线路实现8种细胞状态（三个互不干扰的分化装置并联，单个祖细胞可分化出8种不同荧光的子代，实际比例与理论计算值高度吻合）。这个发现还有一个妙用：如果想让某种稀有细胞的出现概率降到极低（比如千分之一），只需要把多个产生这种细胞的“开关”串联起来。比如，一个开关产生某种细胞的概率是1/10，两个串联后就是1/100，三个串联后就是1/1000。这种对“稀有事件”的精确控制，对于形态发生、安全机制等生命过程至关重要。逐级分化，协同分工：可编程细胞的功能化应用干细胞并非一步到位地分化出所有细胞类型，而是逐级、有序地分化。研究团队受此启发，设计出“串联式分化线路”，实现了类似的分步控制。以两层分化为例：先加入第一层诱导信号（β-雌二醇），一部分细胞会直接分化为蓝色细胞，另一部分则进入暂时的“可塑状态”；接着，再加入第二层信号（aTc），可塑状态的细胞继续分化出绿色与红色细胞。这个过程如同预设好的程序，层次清晰、顺序分明（图4）。图4串联基因线路实现顺序分化（两层串联线路使祖细胞按顺序分化为蓝、绿、红三类细胞，比例与理论预测一致）。在功能应用上，研究团队展现了该系统的灵活性。首先，构建“菌群调色板”：让祖细胞分化出可“合成紫色的紫罗菌素”与“合成橙色的β-胡萝卜素”两种细胞，并通过调控比例，使整个菌群表现出从深紫到亮橙的连续色彩变化（图5）。图5菌群调色板与纤维素降解。更进一步，团队将该装置系统应用于纤维素降解。他们将三种纤维素酶基因（EG2、CBH2、BGL1）分别分配至三类子代细胞中，使单个祖细胞自主分化成一个分工明确的“纤维素降解联合体”。在优化比例后，联合体的降解效率不仅远高于野生型酵母，甚至可与同时表达三种酶的工程酵母的降解速率媲美，而后者因细胞代谢负担过大，生长速度远低于联合体酵母（图5）。更重要的是，这套策略的核心价值在于：把所有功能程序预先整合在同一个祖细胞中，让它到目标环境中“就地分化、就地干活”，避免了传统方法需要分别培养多个菌株、再人工混合的繁琐流程。当细胞学会“自己搭积木” 如果细胞不仅能分化成不同功能类型，还能按照预设规则“自己组装”成特定的空间结构，那会是怎样一番景象？团队将分化装置与细胞表面黏附分子相结合，给不同类型的子代细胞装上了不同的“分子魔术贴”。在酵母中，他们设计了一个三元子代分化系统：红色细胞展示Ag3黏附蛋白，绿色细胞展示Ag1，蓝色细胞同时展示能分别与红、绿结合的Nb1和Nb3。结果显示，蓝色细胞就像“分子双面胶”，将红色和绿色细胞紧密连接在一起，形成红-蓝-绿相间的复杂聚集体（图6）。图6酵母子代自组装形成的复杂聚集体在哺乳动物细胞中，这一行为更为精密。团队引入synNotch接触依赖信号系统：分化出的“发送细胞”表面展示配体，“接收细胞”表达对应受体。只有当两种细胞直接接触时，接收细胞才会被激活，开始表达黏附分子。实验显示，约100个始祖细胞在96小时内自主分化、聚集，最终形成具有内部结构的多细胞聚集体（图7a-c）。当研究人员使用不同黏附蛋白组合时，细胞还展现了“自我分选”能力——同类聚集，异类分离，形成边界清晰的“细胞区室”，模拟了胚胎发育中不同组织层分离的早期过程（图7d-f）。图7细胞自组织形貌构建展望：从“培养细胞”到“培育器官” 这项研究构建了一个模块化、可编程的细胞分化平台，实现了从单个祖细胞出发，对其分化出的多种子代细胞的类型、比例、时间顺序进行精准定量控制，并进一步驱动功能群落的形成和复杂多细胞形态的构建（图8）。该平台不仅是合成生物学中的一项关键工具，也为未来组织工程与再生医学的发展拓展了新的可能性：：1)统一“种子细胞来源”。从一个干细胞样祖细胞出发，自主分化出所有所需细胞类型，比例精确可控，无需从不同来源获取多种细胞，提升了细胞制备的一致性与可溯性；2)实现“自下而上”组装。让细胞自己决定如何排列、如何连接，形成的组织更接近天然状态，不再依赖外部支架；3)提供“动态调控”可能。通过设计多层次分化线路，未来有望分步构建复杂的三维器官结构。正如论文通讯作者钟超研究员所说：“这不仅是在做微生物发酵，我们更希望推动这些‘智能细胞’成长为具有特定功能的‘活体材料’——例如能够自我修复的生物皮肤、可响应需求合成药物的微型类器官，甚至可用于移植的人工组织雏形。” 从精准发酵到组织工程，从环境修复到下一代智能活体材料，人类对生命的理解和调控能力，正从单细胞层面迈向多细胞社会性行为的程序化构建。我们正在步入一个从“培养细胞”向“培育器官”跨越的新阶段。图8合成基因线路通过重组酶开关和反馈控制，对细胞群体比例进行程序化调控。其核心“比例引擎”能够协调不同谱系之间的平衡与功能分化，将原本随机的群体生长过程转化为受计算规则调控的多细胞组织过程。这一框架为活体材料、形态发生以及自适应生物制造系统的定量化设计提供了新的路径。本研究由中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员联合哈佛大学WyssInstitute的GeorgeMChurch教授与Tzu-ChiehTang博士共同通讯完成，深圳先进院为第一完成单位。深圳先进院安柏霖（青年研究员）全面主导实验验证、平台搭建与应用拓展工作，张倩（项目副研究员）协助项目实施并完成雪花酵母构建，王腾研究员负责白箱模型的建立与优化。课题组其他成员在基因线路构建、菌株与细胞体系搭建、数据采集分析及技术平台支撑等方面协同攻关，共同保障研究顺利推进。本研究还得到中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所娄春波研究员，以及麻省理工学院TimothyKLu教授、ChristopherAVoigt教授等在实验体系优化等方面的重要支持。相关工作获得国家重点研发计划（应急项目）、国家自然科学基金等项目资助，并依托深圳合成生物研究重大科技基础设施完成。

细胞分化比例团队研究

肖雨 2026-03-19 16:45:44

科研进展

在我们每个人的肠道里，数万亿细菌与它们的“天敌”——噬菌体，正上演着一场持续亿万年的“军备竞赛”。CRISPR-Cas系统被誉为细菌的“免疫系统”，能精准识别并切割入侵噬菌体的DNA。然而，噬菌体为了生存，进化出了“抗CRISPR蛋白”（Acr），能够“蒙蔽”或“关闭”细菌的CRISPR防御。这一攻防机制不仅是微生物世界的“军备竞赛”，也为我们提供了调控基因编辑工具的天然“开关”。但迄今为止，人类肠道作为微生物最密集、互作最复杂的生态系统之一，其噬菌体所携带的Acr却鲜少被系统研究。近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成微生物组学研究中心马迎飞团队成功从人类肠道噬菌体中，发现了一大批能够抑制II型CRISPR系统的Acr，并揭示了一类全新的、结构高度相似却机制多样的抗CRISPR蛋白家族——GutAcraca。相关研究成果发表于国际权威期刊CellHost&Microbe，为理解肠道微生物互作机制以及开发新型基因编辑调控工具提供了新的视角。文章上线截图原文链接：https://doiorg/101016/jchom202602017 II型CRISPR系统在肠道中占主导地位在深入挖掘肠道噬菌体的抗CRISPR蛋白之前，研究团队首先对肠道细菌的“防御武器库”进行了全面普查。通过对人类肠道菌数据库（UHGG）中近287万个细菌基因组的系统分析，一个此前被低估的现象浮出水面：在人类肠道中，II型CRISPR系统（以Cas9蛋白为核心）占据了绝对的主导地位，占所有已识别CRISPR系统的47%。这一比例远超传统认知中在其它环境中更为普遍存在的I型系统。研究还发现，其中相当一部分的CRISPRRNA（crRNA）能够精准匹配到肠道病毒组的噬菌体序列。这一发现为后续研究提供了坚实的理论基础：既然肠道细菌普遍装备了强大的II型CRISPR免疫系统，那么作为其宿主的噬菌体，必然进化出了同样多样且高效的抑制策略来突破这道防线。图1CRISRP系统在肠道菌中的分布肠道噬菌体是Acr的“宝库” 基于上述发现，研究团队开发了一套整合大规模生物信息学分析与高通量功能筛选的实验体系，旨在系统性地“捕获”肠道噬菌体编码的Acr。他们首先利用CRISPR间隔区与病毒序列的匹配信息，锁定了那些正与细菌进行激烈攻防的噬菌体。随后，结合“guiltbyassociation”等策略，从33,242个肠道病毒基因组中筛选出13,493个候选基因。为了高效验证这些海量候选基因的功能，团队构建了包含3,411个基因的高通量文库，并将其逐一导入携带六种不同II型Cas9（SpyCas9,SaCas9,St1Cas9,St3Cas9,FnCas9,NmCas9）的大肠杆菌报告菌株中进行功能筛选。通过多轮竞争性培养和深度测序，最终鉴定出651个能够帮助细菌在CRISPR免疫压力下存活的阳性Acr候选蛋白。研究团队从中随机选取了36个代表性候选者，通过噬菌斑形成实验，证实了它们确实能保护噬菌体免受CRISPR系统的攻击，抑制活性得到充分验证（图2）。这一结果强有力地证明，人类肠道是此前未被充分探索的Acr蛋白天然“宝库”，其多样性远超想象。图2肠道噬菌体Acr的高通量挖掘和功能鉴定结构相似但功能各异的GutAcraca家族在对这651个阳性Acr进行深入分析时，一个引人注目的现象出现了。通过AlphaFold2结构预测和TM-score结构相似性比对，研究团队发现一个由213个成员组成的巨大蛋白簇，这些蛋白尽管在氨基酸序列上差异巨大，却惊人地折叠出高度相似的三维结构（图3）。这一发现挑战了领域内关于Acr蛋白“极端多样”的固有认知。研究人员将这个结构汇聚的蛋白家族命名为GutAcraca。通过对其中10个代表性成员的深入研究发现，它们不仅能够抑制多种Cas9同源物，展现出广泛的抑制谱，而且具备“双重功能”：既能像“断路器”一样抑制CRISPR系统，又能作为转录调控因子，与其自身的启动子结合，实现精准的自我表达调控（图3）。这种精巧的调控机制可能有助于噬菌体在整合到细菌基因组后，避免因过度表达Acr而造成不必要的代谢负担或毒性，体现了噬菌体对肠道生态的精细适应。图3肠道噬菌体结构相似的GutAcraca家族功能鉴定 GutAcraca家族广泛存在于肠道微生物群落中 GutAcraca家族并非孤立存在。为深入理解其生态学意义，研究团队进一步将分析拓展至更广泛的肠道微生物群落。利用Foldseek结构搜索工具，他们发现GutAcraca的结构类似物广泛分布于高达26%的肠道微生物物种中，主要存在于溶原性噬菌体基因组上，遍及厚壁菌门、变形菌门、放线菌门等主要细菌类群。尤为值得注意的是，超过82%携带GutAcraca基因的噬菌体被预测为“温和噬菌体”，这类噬菌体常将自身DNA整合进细菌基因组形成原噬菌体，与宿主长期共存（图4）。这一发现提示，GutAcraca可能在噬菌体进入溶原状态时发挥关键作用：通过抑制细菌CRISPR系统的活性，保护自身DNA免遭宿主“自我免疫”攻击，从而成为温和噬菌体在复杂肠道环境中实现稳定存活与长期演化的重要适应策略。图4GutAcraca家族在肠道菌群中的分布从基础研究到工程细胞应用的转化潜力新发现的抗CRISPR蛋白除具备上述功能特征外，还展现出若干独特的优势，为其应用奠定了坚实基础。首先，GutAcraca家族中超过72%的成员小于80个氨基酸。受此启发，团队设计出仅含28个氨基酸的超短肽段仍具抑制活性，为目前已知最小的抗CRISPR元件；其次，AcrIIB-1则是对FnCas9抑制活性最强的Acr（图5）。这些特征使其可作为基因编辑的“精准开关”，实现对CRISPR系统的按需调控，从而有效降低脱靶效应、提升基因治疗安全性。图5合成最小功能性Acr 总结与展望肠道噬菌体不仅是细菌的捕食者，更是自然界进化的“创新工厂”。这项研究揭示了肠道噬菌体在长期进化中形成的“智慧”，也为人类利用这些天然分子调控工程细胞、构建合成细胞提供了全新思路。未来，随着更多功能性Acr蛋白的发现和应用，我们有望在基因治疗、合成生物学、肠道菌群调控等领域迎来新一轮突破。作者与单位中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员袁盛建、博士生朱衡及已出站博士后于梦浩为该论文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、微生物组学研究中心马迎飞研究员为该论文通讯作者。联培博士生贾汇真、研究实习员彭仕文为参与作者，对本项工作做出重要贡献。本项工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳医学科学院、深圳合成生物学创新研究院等项目的大力支持，并依托深圳合成生物研究重大科技基础设施顺利完成。

噬菌体 肠道研究 CRISPR Acr

肖雨 2026-03-19 16:37:27

科研进展

萜类化合物是一类兼具重要经济价值和生物学功能的天然产物，其中二萜类化合物以其复杂的环化反应和显著的生物活性而闻名，植物激素赤霉素、抗癌药物紫杉醇均为其典型代表。过去几十年，研究人员主要从植物和真菌中寻找新颖萜类化合物灵感，而近年来，细菌作为极具潜力却尚未被充分挖掘的萜类生物合成基因宝库，正逐渐进入科学家的视野。然而，如何从数以万计的候选基因中精准筛选出具有活性的萜类合酶，并理解其催化机制，是制约该领域核心瓶颈。 2026年3月16日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所卞光凯团队联合华中农业大学徐娟课题组和波恩大学Jeroen S Dickschat课题组，在国际期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为《Systematic Discovery of Bacterial Diterpene Synthases and Structure-Guided Functional Interconversion of ShHS and CbCS》的最新研究成果。该研究通过系统挖掘细菌二萜合酶，显著拓展了细菌二萜天然产物的化学空间，并揭示了活性中心微环境对产物骨架分化的决定作用。文章上线截图原文链接：https://doiorg/101021/jacs6c02649 在本研究中，研究团队首先构建了基于大规模基因组挖掘与工程酵母异源表达相结合的高通量筛选体系，对313个候选的细菌I型二萜合酶进行了高通量功能筛选。通过一系列筛选，团队成功鉴定出16个具有二萜活性的萜类合酶（系列单萜、倍半萜和二倍半萜合酶功能验证仍在进行中），并表征了10种新二萜化合物，其中包含5种全新碳骨架（图1 B）。这一发现大幅扩展了细菌二萜类化合物的结构多样性和化学空间。图1 细菌中形成的二萜骨架的多样性图2 细菌二萜合酶的基因组挖掘和功能表征在此基础上，研究人员进一步聚焦来源于Streptomyces hundungensis的二萜合酶ShHS。通过密度泛函理论计算与精确同位素标记实验相结合，系统解析了该酶催化GGPP环化生成hundungol A及系列副产物的完整反应机制。研究表明，该反应首先通过GGPP异构化生成GLPP，为后续关键的1,11-环化反应奠定构象基础；随后经连续环化、氢迁移和甲基迁移过程，形成关键碳正离子中间体H。在后续反应阶段，不同的环化路径和骨架重排决定了最终产物的结构分支，其中包括一次罕见的1,5-氢迁移步骤。此外，研究还发现CbCS的产物2虽与上述机制具有相同的早期反应步骤，但在中间体H处直接被水分子淬灭。图3 ShHS和CbCS催化GGPP环化生成1、2和11-17的机制一个关键问题随之出现：是什么决定了CbCS和ShHS两个酶在分支点H之后的反应方向？为了回答这一问题，研究人员成功解析了CbCS的晶体结构，同时借助AlphaFold3完成了ShHS的结构预测，并将关键中间体H分别对接至两个酶的活性中心开展比对分析。结构分析结果显示，中间体H周围共有17个潜在参与催化的氨基酸残基，其中8个在两种酶之间存在差异。通过定点突变实验，研究人员成功实现了二者的功能互换：在ShHS中引入E193T和L196Y突变，可使其生成CbCS的主要产物；而在CbCS中引入相应的反向突变T194E和Y197L，则能产生ShHS的特征产物。此外，位于活性中心附近的关键位点N76/N81对反应路径同样具有重要调控作用。研究团队进一步利用这些突变体，分离鉴定出hundungol C、hundungol D、chloroflexotol B和hundungene C等多种新型二萜化合物，并通过同位素标记实验，验证了这些化合物具有共同的早期环化过程，以及后期的1,5-氢迁移机制。图4 ShHS和CbCS变体的功能相互转化分析在论文评审过程中，国际同行专家对该研究给予了高度评价。审稿人指出，在当前萜类合酶大规模挖掘研究不断涌现的背景下，该工作不仅是对新酶和新产物的罗列，更重要的是揭示了决定萜类骨架形成的结构与机理。总体而言，该研究通过整合基因组挖掘、合成生物学、结构生物学与计算化学等多学科方法，不仅系统拓展了细菌二萜天然产物的化学空间，还揭示了萜类合酶如何通过活性中心精细调控碳正离子级联重排，并实现不同产物骨架之间的可设计转换，为理解萜类天然产物多样性的分子基础提供了关键线索，也为基于理性设计的天然产物生物合成、新型萜类分子定向创制提供了重要的理论与技术支撑。中国科学院深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所卞光凯研究员、华中农业大学徐娟教授和波恩大学Jeroen S Dickschat教授为本文共同通讯作者；中国科学院深圳先进技术研究院/华中农业大学联合培养博士生胡哲辉和波恩大学博士后Zhiyong Yin为本文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院为第一完成单位。科隆大学Bernd Goldfuss教授、南方医科大学罗奇副教授为研究提供重要支持。感谢深圳合成生物研究重大科技基础设施在自动化萜类合酶挖掘和功能表征方面提供的支持。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省杰出青年基金、深圳市重点项目以及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。卞光凯课题组简介卞光凯，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所，研究员，博士生导师。课题组聚焦于天然产物生物合成与高效生物制造，真菌生物材料的理论及应用研究。近5年在Nature，Nat Catal，JACS，Angew Chem，Adv Mater，Nat Commun，PNAS等期刊上发表一作和通讯文章十余篇。主持国家自然科学基金面上项目、深圳市自然科学基金基础研究重点项目、科技部重点研发计划等科研项目等多项经费。（实验室主页: http://isynbiosiataccn/BianLab/）。

研究产物萜类 ShHS 结构

肖雨 2026-03-17 18:29:18

科研进展

生物团队合成人工研究

肖雨 2026-03-10 18:34:40

科研进展

微生物合成凭借可持续、高效率的优势，已成为重要的药物生产方式。然而，在微生物细胞工厂中异源表达合成途径时，经常面临中间物扩散、代谢通量竞争、细胞毒性中间体积累等问题。大自然中，很多途径酶受到精准空间组织调控，从而具有高效性和专一性。受到这种空间调控方式的启发，研究人员开发了人工空间酶组装工具来提升微生物药物合成效率。近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学国家重点实验室、合成生物学研究所马田副研究员作为通讯作者，在国际权威期刊Current Opinion in Biotechnology发表综述文章。该文章系统总结了空间酶组装在微生物药物合成中的最新研究进展，全面梳理了四大核心组装策略的设计原理、特性优势与应用场景，深入剖析领域现存挑战，并提出未来发展方向，为高效、可持续的生物制造提供了全新的设计思路与实践参考。文章上线截图原文链接：https://doiorg/101016/jcopbio2026103475 四大核心策略：解锁酶空间组装的多元技术路径 1理性设计连接肽介导多酶组装通过理性设计连接肽将酶直接融合，可以缩短酶之间的距离、优化代谢物递送，提高催化效率，将多酶空间优化从经验试错推向理性设计。 2肽-蛋白互作结构域介导多酶组装依托肽-肽、肽-蛋白的特异性互作，可以实现酶的模块化组装，该类互作元件的多样性与正交性为复杂酶组装提供了可能。其中RIDD-RIAD、SpyTag/ SpyCatcher、PKS对接结构域介导的关键酶组装显著提高类胡萝卜素、紫穗槐二烯、虾青素等的生物合成效率。 3核酸支架介导多酶组装 DNA/RNA具有可编程特性，DNA/RNA支架介导的多酶组装可灵活调控组装酶的数量、顺序、化学计量比与间距。基于CRISPR/dCas的DNA/RNA支架系统，显著提高了组装酶的催化效率，为代谢通路的精细调控提供了新的可能。 4自组装元件介导多酶组装利用蛋白自组装特性形成天然聚集结构，实现酶的自发共定位。自组装元件CipB蛋白、固有无序蛋白（IDPs）介导的酶组装，显著提升叶黄素、诺卡酮、2'-岩藻糖基乳糖等的生物合成效率。图 | 微生物药物生物合成的空间酶组装策略机遇与挑战：空间酶组装技术的发展瓶颈尽管空间酶组装技术已在抗肿瘤药物、抗疟药等多类药物合成中取得显著成效，但仍面临多重挑战：现有工具对酶的排列顺序、化学计量比、酶间距的精细调控有限；组装复合物在高温、极端pH、高底物浓度等工业发酵严苛条件下的稳定性与兼容性有待提升；涉及复杂的多酶装配，易给宿主细胞带来代谢负担等。未来展望：合成生物学与AI融合为突破瓶颈，未来研究将聚焦三方面：从天然超分子结构、极端微生物中挖掘新型组装模块；依托AlphaFold3、iMARS等工具，实现AI赋能的组装元件理性设计；整合AI设计模块与现有策略，开发更高效稳定的组装系统，推动微生物药物合成工业化升级，助力可持续生物制造。该综述第一作者为中国科学院深圳先进技术研究院硕士生郑楚怡，马田副研究员为通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。

组装合成空间 微生物 设计

肖雨 2026-03-10 14:41:57

科研进展

抗生素的长期过度使用正在加剧全球耐药危机，传统治疗手段的有效性持续下降。与此同时，畜牧业“减抗、限抗”政策深入推进，使养殖生产面临新的感染防控挑战。开发新型、安全、高效的抗菌分子，已成为医疗与农业领域共同面对的紧迫课题。抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是一类长度通常小于100个氨基酸的天然小分子多肽，广泛存在于动物、植物和微生物中，是先天免疫系统的重要组成部分。其通常通过膜破坏或多靶点机制发挥抗菌作用，耐药产生难度相对较低，并具有一定免疫调节潜力，被认为是理想的抗生素替代方向。然而，AMP规模化开发长期受制于发现效率低下。传统方法依赖序列同源性搜索或理化规则筛选，本质上是在已知AMP的“邻域空间”内进行局部扩展，难以识别进化上远源但可能具有高活性的全新序列。因此，突破“相似性驱动”的技术框架，建立对低同源甚至无明显同源序列的识别能力，成为该领域亟待解决的关键问题。 2026年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所戴磊研究员课题组联合香港中文大学李煜教授团队，在Nature Biomedical Engineering发表了题为“Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models”的研究论文。该研究开发了基于蛋白质语言模型和深度学习的抗菌肽挖掘新方法HMD-AMP，成功突破传统技术瓶颈，挖掘出大量进化远源、高活性且低毒性的抗菌肽，为新型抗菌药物研发提供了新策略和候选分子。原文链接：https://doiorg/101038/s41551-026-01630-w AI赋能AMPs识别：从“相似性搜索”到“语义理解” 研究团队开发了基于蛋白质语言模型的抗菌肽挖掘工具——HMD-AMP。该框架利用经短肽数据微调的蛋白语言模型ESM-2提取深层序列特征，并结合分层多任务深度森林分类器，构建了端到端预测体系（图1）。与传统方法不同，蛋白质语言模型无需依赖显式序列比对，而是通过大规模无监督学习捕捉蛋白序列中的“隐式语义表示”——即进化与结构层面的深层规律。HMD-AMP不仅能够精准区分抗菌肽与非抗菌肽，还能预测抗菌谱类型，实现更精细的功能评估。图1 HMD-AMP模型框架在多项基准测试中，HMD-AMP均表现出优异性能。尤其在低序列相似性、低结构相似性的严苛测试条件下，其表现显著优于现有方法，达到国际先进水平（图2）。同时，模型预测分数能够有效反映实际抑菌活性，为高活性分子的快速筛选提供可靠依据。图2 HMD-AMP在多种测试中表现优异 3700万条候选序列：大规模远源AMP挖掘为验证模型在真实场景中的能力，研究团队将HMD-AMP应用于来自9种哺乳动物肠道的1850个微生物基因组，成功预测出超过3700万条抗菌肽候选序列，其中大部分与已知AMP序列相似性低于40%。在猪肠道微生物组及宿主基因组中，团队从超过14亿条肽序列中筛选出7647条候选序列。经实验验证，62条高置信候选中有52条表现出显著抗菌活性，阳性率达84%。其中30条为序列新颖的远源AMP（与模型训练集序列相似度<40%），4条与已知AMPs序列相似性不足10%（图3）。进一步的跨宿主验证显示，在其他哺乳动物肠道来源的29条候选中，有22条表现出良好抗菌活性，其中18条为远源新序列。图3 对猪肠道微生物组和宿主基因组进行AMPs挖掘在74条经验证的AMP中，48条为序列新颖的远源AMP。这些分子虽然序列差异显著，但保留了典型AMP的结构折叠和功能基序，说明模型捕捉到了进化过程中保守的功能特征，而非简单的表面序列模式（图4）。图4 本研究发现的远源AMPs的结构和序列特征研究团队对14条活性较高的AMP进行了深入评估。结果显示，其中8条（含4条远源新序列）的抗菌活性可与多粘菌素B、万古霉素等临床药物相媲美。溶血与细胞毒性实验表明，这些高活性AMP未表现出明显毒性，显示出良好的安全性（图5）。值得关注的是，抗菌肽Swine_2在小鼠腹膜炎模型中显著提高感染小鼠存活率，验证了其体内治疗潜力。图5 本研究发现的AMPs杀菌活性与安全性评估该研究的核心创新在于，将蛋白语言模型的进化特征捕捉能力与深度学习框架相结合，首次实现对进化远源抗菌肽的系统性挖掘，突破了传统方法依赖序列同源性的限制。同时，研究系统挖掘了哺乳动物宿主及肠道微生物组中的抗菌肽资源，发现宿主来源AMP往往兼具高活性与低毒性优势，为新型抗菌药物开发提供了重要资源。未来，若进一步结合肽稳定性优化、递送系统改造及体内安全性提升策略，这些远源AMP有望在人类医疗与畜禽养殖等领域实现转化应用，为应对全球抗生素耐药危机提供新的技术路径。深圳先进院合成所戴磊研究员和香港中文大学李煜教授是本研究的共同通讯作者。香港中文大学余沁泽博士与深圳先进院合成所副研究员刘红宾博士、施海梅博士是本研究的共同第一作者。该项研究成果获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项资金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。专家点评谯仕彦（中国工程院院士，中国农业大学）抗菌肽在农业、食品安全、生物医药等领域的重要性持续上升。尤其在畜牧业“减抗、限抗”政策深入推进、耐药菌加速扩散的背景下，传统抗生素依赖模式正面临系统性挑战。相较于传统小分子抗生素，抗菌肽多通过膜破坏或多靶点机制发挥作用，耐药产生难度相对较高，并具备一定免疫调节潜力，因此被视为抗生素替代的重要方向。然而，抗菌肽应用的关键瓶颈在于发现策略的局限。传统方法主要依赖序列同源性搜索或理化特征规则筛选，本质上是在已知抗菌肽序列的“邻域空间”内做局部扩展，其有效性高度依赖数据库覆盖度。对于进化快速、序列高度多样的短肽而言，这种“相似性驱动”范式存在天然盲区，难以识别远缘的功能序列。与此同时，宿主基因组与复杂微生物组中蕴含大量未注释短肽，可能包含丰富的潜在抗菌资源。因此，从广泛生物来源系统性挖掘新颖序列，并建立对低同源序列的识别能力，成为该领域亟待突破的核心技术缺口。香港中文大学李煜教授与中国科学院深圳先进技术研究院戴磊研究员团队的工作具有明确的问题导向和方法学创新意义。该研究引入预训练蛋白质语言模型，将大规模无监督学习所获得的深层序列表示用于抗菌肽功能预测，实现了从“显式相似性检索”向“隐式语义表征推断”的转变。该工作显著拓展了可探索的序列空间边界，使模型能够识别低同源性的远缘抗菌肽序列，突破传统方法的局限。该研究验证了预测方法在猪、牛等不同哺乳动物基因组和宿主共生微生物组的可迁移性，有望成为功能多肽发现与应用的重要技术引擎。

序列 抗菌肽 模型研究 AMP

肖雨 2026-03-05 17:58:16

新闻活动

在今年的春晚舞台上，机器仿真蔡明为什么能让人真假难辨？答案或许就藏在人脸的细微变化中。三维人脸关键点检测，是虚拟人拥有生动表情、识别身份、具身智能等多种应用的关键技术环节之一。然而，传统方法普遍依赖2D 纹理辅助或标准3D数字人脸模型，其性能受限于纹理映射误差以及数字人脸与真实人脸之间的差异。此外，由于缺乏大规模、高精度、真实采集且准确标注的 3D 人脸数据库，直接基于点云的3D人脸关键点检测技术一直面临数据不足与泛化能力弱的问题。 2月26日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）集成所机器视觉研究中心研究员宋展团队，与福建理工大学教授叶于平团队合作在《IEEE电路与系统汇刊（视频技术）》（TCSVT）发表的最新研究成果，为解决这一难题提供了全新思路。深圳先进院研究员宋展为论文通讯作者；深圳先进院硕士生韩俊成、福建理工大学叶于平教授为论文共同第一作者。深圳先进院为该研究第一单位。该研究中，宋展团队基于自主研制的高精度3D/4D人脸采集设备，经过近三年的规范化数据采集与数据库构建，构建了大规模的高精度、真实标注的三维人脸数据库，其中高保真人脸数据的个数近20万，数据量达到世界领先水平。在此基础上，宋展团队联合叶于平团队提出了一种面向无序点云的曲率融合图注意力网络（CF‑GAT），实现了从原始 3D 点云直接预测人脸关键点坐标的高精度检测框架，实现了从“千人一面”到“因人而异”的本质性提升，为高保真度虚拟人面部驱动，以及机器人脸部表情高逼真度驱动技术，提供了基础理论支撑。在技术上，合作团队首先基于几何驱动的点云采样策略，从原始三维人脸点云中，提取携带曲率信息的简化点集，保留关键几何结构。随后，将曲率编码为显式几何先验融入注意力模块，使网络能够更敏感地捕获局部形状变化，并通过图注意力结构自适应建模点云的局部与全局关系，从而实现对关键点位置的直接预测。该框架有效解决了点云无序性带来的特征表达困难，使模型能够在真实三维数据上获得更稳定、更精确的关键点定位结果。一直以来，宋展团队长期深耕三维重建研究领域，基于自主研发的3D/4D视觉成像系统，构建了多类型高质量数据库体系，其中包括：高保真多表情3D人脸数据库；持续采集12年、规模接近20万的高精度3D人脸方阵数据库，位列全球同类数据库前列；以及规范化3D人脸关键点数据库、高精度3D人体数据库以及高精度动态4D人脸表情数据库等。其中，“多模态高精度人类生物特征数据集”入选了2025年福建省首批人工智能行业高质量数据集名单。 “从真假难辨的虚拟人到未来能读懂人类情绪、自然交互的机器人，背后都离不开基础数据的支撑。这一系列数据库已成为仿人机器人关键技术链条中的核心支撑，为高逼真度感知、表达建模与行为生成提供基础数据。未来，这些数据集将进一步服务于数据驱动的大模型仿人机器人体系，以构建更自然、更智能的人机交互能力。”宋展表示。据了解，深圳市高精度高分辨率4D成像概念验证中心于2024年成立，是国内首个以4D成像为核心的概念中心，由宋展担任该中心主任，带领团队聚焦相关产业对高精度、高分辨率、实时三维成像技术的迫切需求，建立 4D 成像技术智库，服务产业上下游。同时，探索4D成像等前沿技术的验证与应用，加速科研成果落地与转化。文章链接团队自主研制的高精度3D/4D人脸采集设备。研究团队供图在采集的数据库上的关键点检测效果。研究团队供图宋展团队近年来构建的多类三维数据集的元数据示意。研究团队供图

技术人脸数据 高精度 团队

系统管理员 2026-03-05 13:22:37

科研进展

植物如何在复杂环境中精准调控自身代谢，一直是植物生物学领域的重要科学问题。尤其是苯丙烷代谢通路，它不仅决定植物的抗逆能力，也影响黄酮、木质素和水杨酸等关键代谢物的合成。然而，一个长期未解决的问题是：当黄酮等代谢物积累过多时，植物如何快速“踩刹车”，避免代谢过载？近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成基因组学研究中心赵乔团队在国际权威期刊Science Advances发表研究成果。团队首次发现，苯丙烷通路关键酶Phenylalanine ammonia-lyase（PAL）不仅在细胞质中催化类黄酮合成的起始反应，还能通过磷酸化修饰进入细胞核，以双重机制精准调控黄酮类化合物的合成总量。这项研究颠覆了“PAL仅为胞质酶”的传统认知，提出植物通过调控酶的亚细胞定位，实现代谢与转录双重反馈调控的新机制。文章上线截图原文链接：https://wwwscienceorg/doi/101126/sciadvadz6970 当代谢酶进入细胞核：PAL的“第二身份” PAL传统上被认为定位于细胞质，而本研究首次证实PAL不仅存在于胞质中，还可显著存在于细胞核中。该核定位具有动态可逆性：在UV-B辐射或高蔗糖处理诱导黄酮生物合成增强时，PAL在细胞核中富集；刺激解除后，其重新分布至胞质。该过程不依赖新蛋白合成，提示PAL通过快速、可逆的亚细胞定位重分配参与代谢调控。图1 PAL 蛋白的可逆定位磷酸化开关：谁在推动PAL入核？研究进一步发现，黄酮通路中间体Naringenin（NAR）可以诱导PAL发生磷酸化修饰。通过质谱分析，研究团队鉴定出关键磷酸化位点（S152、T153、S163）。当这些位点模拟持续磷酸化时，PAL持续定位于细胞核；当这些位点失去磷酸化能力时，PAL则无法响应NAR进入细胞核。这说明，磷酸化是PAL入核的分子开关。这也提示，植物体内可能存在一个尚未被鉴定的“黄酮信号感受-激酶模块”，负责感知代谢状态并驱动PAL转位。图2 磷酸化诱导PAL入核双重刹车机制：空间隔离+转录抑制 PAL进入细胞核后，会发生什么？研究团队揭示了一个精巧的“双重负反馈”机制：空间隔离效应：PAL进入细胞核后，胞质中有效酶浓度下降，整体酶活显著降低；转录干扰效应：核内PAL与MBW转录复合体核心组分TT8发生互作，破坏TT8与MYB75之间的结合，抑制CHS、CHI、F3H、FLS、DFR等黄酮关键基因表达。该机制形成了“代谢物诱导—PAL磷酸化—核转位—双重抑制”的负反馈环路，实现黄酮生物合成的精细调控。图3 PAL对类黄酮生物合成的动态调控模型总结与展望该研究首次揭示了PAL蛋白作为“代谢酶+信号整合器”的双重身份，这一发现不仅改写了人们对PAL蛋白功能的传统认知，更提出了代谢酶核定位参与转录调控的新范式，为理解植物特殊代谢的精细调控网络提供了全新视角。中国科学院深圳先进技术研究院博士生孙林慧、助理研究员杨自凤及已出站博士后单晓彤（目前就职于东北师范大学）为该论文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成基因组学研究中心赵乔研究员为该论文通讯作者，助理研究员王楠及博士生刘子乐也参与了数据分析与论文撰写。研究过程中，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、材料合成生物学研究中心高翔研究员和美国加利福尼亚大学伯克利分校谷杨楠教授给予了重要支持与专业指导。相关工作得到国家自然科学基金、广东省合成基因组学重点实验室、深圳市合成基因组学重点实验室、深圳合成生物学创新研究院等项目支持。

PAL 代谢黄酮合成研究

肖雨 2026-03-04 11:32:19

科研进展

核酸适配体（aptamer）由诺奖得主Jack Szostak命名，是一类短的单链DNA（ssDNA）或RNA寡核苷酸，能够折叠形成特定三维结构，并以“结构分子”的方式高亲和力结合蛋白或小分子，从而具备开发成为核酸药物和诊断探针的潜力(1, 2)。然而，适配体发现长期依赖指数富集的配体系统进化技术（SELEX），通常需要多轮、强人工参与的筛选与优化；更关键的是，在体外简化条件下获得的适配体，亲和力和特异性常常不高，限制了其开发成核酸药物和探针的潜力(3)。王宇课题组在既往工作中提出CRISmers（CRISPR/Cas-based aptamers screening system），将适配体筛选从溶液和细胞表面体系推进到细胞内环境，使筛选过程天然包含内源生物学机制，体现了内源折叠构象、相互作用特异性、充分的分子竞争等关键变量，从源头提升生物学相关性 (4, 5)。在CRISmers筛选体系中，每个细胞作为一个独立的物理微单元，其作用类似于微流控液滴，能够有效隔离不同分子间的交叉反应，从而显著降低背景噪音。与此同时，该系统以细胞存活等表型变化作为功能性的筛选输出方式，相较于传统的体外亲和力筛选，其功能相关性也同时得到了显著提升。这些工作此前发表于Advanced Science和Advanced Healthcare Materials。不过，胞内筛选不可避免面临“递送与细胞数量”带来的通量上限：以CRISmers为代表的胞内筛选体系，文库规模受转染/递送效率与细胞摄入能力限制，可能错过大量潜在有效序列。也正是在这一瓶颈处，AI驱动的“数字进化”开始展现决定性价值。 2026年2月6日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所王宇团队在NatureBiotechnology杂志进一步提出GRAPE-LM（Generator of RNA Aptamers Powered by activity-guided Evolution and Language Model），将“胞内筛选数据”与“核酸语言模型”耦合为一条端到端的一轮式高效进化路径：模型以Transformer条件自编码器为骨架，融合核酸语言模型，并由CRISmers在胞内环境产生的筛选数据提供“活性引导”，实现RNA适配体的一轮进化与生成（6）。在GRAPE-LM中，活性引导机制将模型推向更高活性的方向，预训练核酸语言模型用于提出合理的高质量候选序列。该框架在三类跨度显著的靶标上完成验证：人T细胞受体CD3ε、SARS-CoV-2刺突蛋白RBD，以及人源致癌转录因子c-Myc（胞内无序蛋白）。文章上线截图原文链接：https://wwwnaturecom/articles/s41587-026-03007-5 更重要的是，GRAPE-LM将“实验进化”从传统的多轮循环，重构为“物理进化 + 数字优化”的两阶段：第一阶段由CRISmers在细胞内完成一轮筛选，第二阶段由语言模型在更大序列空间中进行数字化优化与外推；在三类靶标上，仅用“一轮”即可获得优于既往SELEX 6–16轮所得到的适配体的先导序列。这种效率跃迁也体现在起始文库需求上： CRISmers+GRAPE-LM路线可在约10^8规模的起始文库上工作，而经典SELEX常需要10^14–10^16量级；换言之，前者仅需后者约百万分之一到亿分之一的初始文库规模。在CRISmers+GRAPE-LM的新范式中，CRISPR脱离了基因编辑的框架，在这里扮演的是“高保真胞内RNA数据发动机”，捕获SELEX等体外方法难以复现的胞内内源生物学机制；而GRAPE-LM则通过外推有限起始文库，补足CRISmers通量受限的短板，并且引导生成更高活性RNA适配体。这一工作仅仅将CRISmers和GRAPE-LM两个工具使用一次。面向未来，多轮迭代有望进一步提升分子质量和成药性。此外，GRAPE-LM仅仅应用了语言模型，物理模型的加入有望实现生成能力的进一步加强。该技术路线也已成功用于多肽分子的高效发现，并与某知名药企合作开展药物开发（未发表结果）。图1：加速RNA适配体进化的强大新范式在与王宇的通讯中，领域开创者Jack Szostak评价CRISmers和GRAPE-LM的工作“非常有创造性，令人印象深刻”（“very creative and impressive”）。在论文审稿过程中，审稿人评价该工作“超级创新”（“super innovative”），并被编辑团队选为亮点论文，邀请作者发表Research Briefing介绍论文成果和研究历程（7）。同时，Nature Biotechnology编辑团队发表评论，表达了对这项工作的“兴奋”(“exciting”)。深圳大学人工智能学院助理教授张军和中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所助理研究员张菊为该论文的共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所王宇研究员为通讯作者。天津大学药学院张阳教授和张军助理教授为共同通讯作者。唐少轩、刘传承、蔡雨珊、曾浩、孟翔杰、柳贝为参与作者，对本项工作做出重要贡献。本项工作得到了国家自然科学基金、重点研发计划等项目的大力支持。专家点评李校堃院士（温州医科大学）核酸适配体作为一类重要的生物分子药物，但其发现长期依赖SELEX等体外筛选范式，往往需要多轮迭代。王宇团队围绕这一效率瓶颈，提出并发展出了CRISmers与GRAPE-LM的“胞内筛选—AI进化”一轮式高效路线：前者将CRISPR为分子支架，将亲和力转化为细胞层面的功能输出，在单细胞隔离的体系中实现胞内适配体筛选；后者以一轮筛选数据为活性引导，借助生成式语言模型实现序列空间外推与快速优化，从而在概念与方法学层面显著刷新了适配体发现的效率边界。在技术逻辑上，该工作抓住了生物分子药物开发的关键原则：真正决定候选可开发性的，是其在复杂生物学竞争环境下的有效结合及由此产生的功能结果。CRISmers把筛选压力前移到细胞内，使“生物学相关性”成为选择的第一标准；而GRAPE-LM进一步解决了胞内筛选通量受限的结构性问题，将有限实验信号转化为可扩展的数字进化能力，实现“一轮筛选即可获得高质量候选”的范式跃迁。尤为值得积极评价的是，该体系在不同类型靶标上展现出通用潜力，从病毒表面抗原到细胞表面受体，再到更具挑战性的胞内蛋白，均能形成可解释、可复用的筛选与优化路径。这为生物分子药物开发提供了可推广的方法论：以“功能表型”为核心的胞内选择压力，叠加“生成式外推”的序列设计能力，有望扩展至多类分子（如适配体、非编码RNA、肽类、以及蛋白类）的先导发现与定向优化。综上所述，CRISmers与GRAPE-LM的结合不仅在技术上提高了适配体发现的成效，更在范式上推动生物分子药物从“体外亲和力驱动”走向“胞内功能驱动 + AI加速进化”。这一工作为生成式AI赋能生物分子药物研发提供了高质量范例，也为后续面向更多靶点和临床转化的系统化扩展和应用奠定了坚实基础。谭蔚泓院士（中国科学院杭州医学研究所）中国科学院深圳先进院王宇团队提出的CRISmers与GRAPE-LM相结合的新范式，为加速适配体发现提供了一条独特的路径。该工作巧妙地构建了一个“物理筛选”与“数字进化”高效协同的闭环。其中，CRISmers系统的重要意义在于它将筛选环境从体外推进到了活细胞内，从源头上提升了候选分子的生物学相关性。同时，它的筛选输出是细胞生死这样的功能事件，这与我们团队一直倡导的“功能筛选”理念高度契合。而GRAPE-LM的引入则让适配体发现进入了“AI驱动”的模式。该模型将一次有限的胞内实验数据作为引导，在更大的序列空间中进行智能探索与优化，从而实现了向 “智能化的单轮设计进化”的范式转变。这项工作的成功，不仅验证了AI大模型在生物分子设计中的巨大潜力，更重要的意义在于它为整个分子发现领域提出了一个新的思路。它将CRISPR技术重新定位为一种“高保真数据发动机”，这为获取高质量的生物活性数据开辟了新思路。可以预见，这种“高质量实验数据驱动AI设计”的模式，未来可被广泛应用于多肽、蛋白等其他功能分子的开发中。同时，这项技术的潜力还有进一步释放的空间，例如引入物理模型以更精准地预测结构，以及进行多轮迭代以优化成药性。我对该技术的后续发展及其转化应用充满期待。伊成器（北京大学）王宇团队开发的CRISmers与GRAPE-LM技术，精准地击中了当前RNA适配体乃至更大范围的RNA药物开发领域的一个瓶颈：如何在复杂的细胞内环境中，高效地获得具有高亲和力、高特异性及良好功能性的RNA分子。CRISmers系统的巧妙之处在于，它将筛选“考场”直接设于细胞内，使得候选适配体经过了内源环境的筛选，极大提升了候选分子的生物学相关性。而GRAPE-LM的引入，赋予了在复杂RNA序列空间中进行“智能设计”的能力。这项工作的意义，除了适配体筛选，也为开发多功能RNA药物提供了新的思路，例如整合靶向结合模块（如适配体）与治疗性功能模块（如siRNA，核酸修饰酶）的耦联药物。另外，内源的RNA修饰机制（如m⁶A、Ψ等）是否参与其中尚属未知，也有可能是胞内CRISmers系统的另一独特优势。参考文献： 1 Z Du, X Q Wu, Y Dang, Q Wu, T Fu, L He, X Q Wang, S Mou, X H Fang, F L Qu, W H Tan, Molecular bioengineering of functional nucleic acids Nat Rev Bioeng, (2025) https://doiorg/101038/s44222-025-00361-y 2 A D Ellington, J W Szostak, In vitro Selection of RNA Molecules That Bind Specific Ligands Nature346, 818-822 (1990) doi: 101038/346818a0 3 C Tuerk, L Gold, Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment - RNALigands to Bacteriophage-T4 DNA-Polymerase Science249, 505-510 (1990) doi: 101126/science2200121 4 J Zhang, A R Zhu, M Mei, J Qu, Y L Huang, Y S Shi, M Y Xue, J F Zhang, R L Zhang, B Zhou, X Tan, J C Zhao, Y Wang, Repurposing CRISPR/Cas to Discover SARS-CoV-2 Detecting and Neutralizing Aptamers Adv Sci10, e2300656 (2023) doi: 101002/advs202300656 5 J Zhang, A R Zhu, S X Wei, Y S Shi, C J Chen, T Huang, T Tang, J X Zhao, Y S Cai, C S Han, J C Zhao, Y Wang, Identification of Pan-Coronavirus Neutralizing Aptamers Through CRISmers Targeting the Conserved Fusion Peptide Adv Healthc Mater14, e2501869 (2025) doi: 101002/adhm202501869 6 J Zhang, J Zhang, S X Tang, C C Liu, Y S Cai, H Zeng, X J Meng, B Liu, Y Zhang, Y Wang, Single-round evolution of RNA aptamers with GRAPE-LM Nat Biotechnol, (2026) doi: 101038/s41587-026-03007-5 7 J Zhang, Y Zhang, Y Wang, Generative AI powered by nucleic acid language model enables one-round evolution of RNA aptamers Nat Biotechnol, (2026) doi: 101038/s41587-026-03008-4

筛选 RNA CRISmers 分子适配

肖雨 2026-02-10 10:49:37