尽管近年来手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等癌症疗法取得了长足进展，许多患者的原发肿瘤已经能够得到有效控制，但肿瘤转移仍然是导致癌症相关死亡的主要原因。

然而，与转移在患者预后中的核心地位相比，目前绝大多数抗肿瘤疗法的临床前及临床研发仍主要聚焦于其抑制原发肿瘤生长的能力，而非抗转移活性，导致针对转移过程的治疗策略开发长期相对滞后。因此，建立持久、可预防性的抗转移保护，已成为肿瘤治疗领域的重要研究方向¹。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所与香港大学合作，在国际学术期刊《Molecular Therapy》发表题为《Therapeutic bacteria-trained NK cells confer long-term protection against cancer metastasis》的研究论文。研究首次发现，治疗性沙门氏菌能够诱导自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）形成训练免疫（trained immunity），从而建立长期抗转移保护，为开发新型抗转移免疫治疗策略提供了重要理论基础。

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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.05.023

1. 治疗性沙门氏菌诱导的炎症反应消退后，长期抗转移免疫保护依然存在

研究团队此前在《Nature Communications》发表的研究发现，治疗性减毒沙门氏菌诱导的急性免疫反应能够通过激活NK细胞强效抑制肿瘤转移²。然而，感染引发的炎症反应通常会在一个月内消退，而NK细胞的平均寿命仅约两周。因此，一个关键问题始终悬而未决：这种抗转移作用究竟只是短暂的免疫激活效应，还是能够在感染结束后持续存在并提供长期保护？

意外的是，研究团队发现感染30天后，细菌早已被机体完全清除，小鼠体重及炎症因子水平均已恢复至正常状态，但此时小鼠仍然保持显著的抗肿瘤转移能力，这种抗转移保护随后逐渐减弱，但仍可持续至感染后3至4个月。这一结果表明，治疗性沙门氏菌不仅能够激活短期抗转移免疫效应，还能够诱导一种长期存在的抗转移免疫状态（图1.A-B）。为模拟癌症患者术后复发转移的临床场景，研究团队在沙门氏菌治疗一个月后建立乳腺癌原位自发转移模型，并在肿瘤达到约50 mm³时手术切除原发灶。在这种情况下，一剂治疗性沙门氏菌依然实现了显著的抗术后转移效果（图1.C）。

图1.治疗性沙门氏菌YB1能长效抑制转移

2. NK细胞是长期保护的关键执行者

既然长期免疫保护往往与适应性免疫记忆相关，那么这种持续存在的抗转移效应是否同样依赖T细胞和B细胞？为回答这一问题，研究团队利用多种免疫缺陷小鼠模型，并结合抗体介导的免疫细胞耗竭实验进行了验证。结果发现，即使缺失T细胞和B细胞，小鼠依然能够获得长期抗转移免疫保护；然而，当NK细胞缺失或被耗竭后，这种抗转移保护作用则完全消失。这证明NK细胞依然是长期保护的关键执行者。

图2. NK细胞耗竭导致治疗性沙门氏菌诱导的长效抗转移保护完全消失

3. 细菌能够“训练”NK细胞形成免疫记忆

长期以来，人们认为免疫记忆主要依赖于T细胞和B细胞介导的适应性免疫反应。然而，从生命演化的历史来看，适应性免疫系统大约在5亿年前才出现，并且仅存在于脊椎动物中³。在此之前，地球上的生命已经依靠先天免疫系统与病原体斗争了数亿年。即使在今天，超过97%的物种仍主要依赖先天免疫系统抵御外界侵袭³。这不禁引发一个问题：如果绝大多数生物都没有T细胞和B细胞，它们是否也拥有某种形式的“免疫记忆”？近年来，越来越多研究发现，在感染、疫苗或其他免疫刺激作用下，部分先天免疫细胞能够通过表观遗传重编程实现持久的功能重编程，并在再次受到刺激时表现出更强的免疫反应。这种现象被称为“训练免疫（trained immunity）”^3,4。

研究团队发现，沙门氏菌感染后的NK细胞虽然已经恢复静息状态，但再次受到刺激时能够产生更高水平的IFN-γ，并表现出更强的脱颗粒和肿瘤杀伤能力。这些特征均符合训练免疫的经典功能定义。研究团队进一步结合ATAC-seq和CUT&Tag等表观基因组学技术，对染色质开放性及组蛋白修饰状态进行系统分析，发现治疗性沙门氏菌训练后的NK细胞发生了持续性的表观遗传重塑，其特征是某些与细胞存活和免疫效应相关的基因区域形成了更易被激活的表观遗传状态，从而为再次受到刺激时快速启动抗肿瘤反应做好准备。基于上述发现，研究团队提出并验证了“沙门氏菌训练NK细胞（Salmonella-trained NK cells，stNK cells）”这一概念，揭示了细菌诱导长期抗转移保护的关键机制（图3）。进一步研究发现，这种抗转移训练免疫的形成与早期短暂的IL-12脉冲刺激（transient pulse）联合持续性的IL-18信号密切相关。同步阻断这两种细胞因子后，长期抗转移保护显著减弱。

图3. stNK细胞通过表观遗传重塑实现功能的重编程

4. stNK细胞展现优异的抗转移潜力

免疫检查点阻断疗法，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，是当前肿瘤免疫治疗的重要手段，在控制原发肿瘤生长方面取得了显著成功。研究团队进一步将stNK细胞与PD-1阻断及新兴免疫检查点靶点TIGIT阻断进行了比较（图4）。结果发现，在本研究采用的转移模型中，PD-1阻断仅表现出有限的抗转移作用，而TIGIT阻断未显示明显效果。相比之下，治疗性沙门氏菌诱导的stNK细胞能够更有效地抑制肿瘤转移，凸显了基于NK细胞训练免疫的干预策略在抑制转移过程本身方面具有独特优势，有望与现有免疫检查点治疗形成优势互补，共同提升肿瘤治疗效果。

图4. 在实验性转移模型中，stNK细胞展现优于免疫检查点阻断治疗的抗转移能力

5. 总结与展望

肿瘤转移是当前癌症治疗面临的核心挑战之一。本研究首次证明，抗肿瘤细菌治疗不仅能够通过短期免疫激活抑制肿瘤转移，也能够通过诱导NK细胞训练免疫建立长期抗转移保护。这一发现将训练免疫研究从传统感染免疫领域拓展至肿瘤转移防治领域，也为开发新型抗转移疫苗、体外训练NK细胞治疗以及新一代细菌免疫治疗策略提供了重要理论基础。未来，随着相关机制的进一步解析，基于训练免疫原理构建的抗转移免疫干预策略有望为高转移风险肿瘤患者提供更加持久的保护。

本研究由中国科学院深圳先进技术研究院与香港大学合作完成。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所客座研究员、香港大学慧贤慈善基金（生物医学）明德教授黄建东教授为论文通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院博士后荣丽，香港大学医学院博士生胡景初、博士后金威、博士后李任豪、博士后吴阳帆为论文第一作者。浙江大学杭州国际科创中心周楠研究员对实验设计和论文修改提供了宝贵建议。赵晓宇、周中军教授、Md Shakhawat Hosen博士、汪晓雷博士、韩朔博士、龚华锐博士、林轩圣博士、李文君、赫一格、Sukbum Kim和林秋彬博士对本研究作出了重要贡献。本项工作得到了国家重点研发计划、慧贤慈善基金、广东省引进创新创业团队计划、深圳市肿瘤转移与个体化治疗重点实验室以及深圳合成生物学创新研究院的支持。

1. Anderson, R.L., Balasas, T., Callaghan, J., Coombes, R.C., Evans, J., Hall, J.A., Kinrade, S., Jones, D., Jones, P.S., Jones, R., et al. (2019). A framework for the development of effective anti-metastatic agents. Nat Rev Clin Oncol 16, 185-204. 10.1038/s41571-018-0134-8.

2. Lin, Q., Rong, L., Jia, X., Li, R., Yu, B., Hu, J., Luo, X., Badea, S.R., Xu, C., Fu, G., et al. (2021). IFN-gamma-dependent NK cell activation is essential to metastasis suppression by engineered Salmonella. Nat Commun 12, 2537. 10.1038/s41467-021-22755-3.

3. Netea, M.G., Dominguez-Andres, J., Barreiro, L.B., Chavakis, T., Divangahi, M., Fuchs, E., Joosten, L.A.B., van der Meer, J.W.M., Mhlanga, M.M., Mulder, W.J.M., et al. (2020). Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol 20, 375-388. 10.1038/s41577-020-0285-6.

4. Ochando, J., Mulder, W.J.M., Madsen, J.C., Netea, M.G., and Duivenvoorden, R. (2023). Trained immunity - basic concepts and contributions to immunopathology. Nat Rev Nephrol 19, 23-37. 10.1038/s41581-022-00633-5.