古人讲：“智如目也，能见百步之外而不能自见其睫”，揭示的是个体认知的局限：人能清楚地观察外部世界，却未必能够反观其身。心理学中的乔哈里窗（Johari Window）用现代语言将这种局限形式化为自我所知、自我未知、他人所知、他人未知之间的信息错位。类似的盲区不仅存在于个体认知中，也存在于科学共同体的知识生产过程中。一个研究领域可以持续积累知识，却未必能够意识到自身既有概念框架、技术路径与问题设定所未能触及的未知空间。

中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）与德国马克斯·普朗克陆地微生物研究所（以下简称“马普陆地微生物所”）共同建立马克斯·普朗克–中国科学院合成生物化学联合研究中心（以下简称“联合中心”）后，双方开展了密切的合作（>>延伸阅读）。近日，深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所石一鸣研究员团队与马普陆地微生物所Helge B. Bode教授团队合作，在Current Opinion in Microbiology和Chemical Science上接连发表两篇论文。作为联合中心率先产出的两项代表性成果，两项工作从理论与实证两个层面回应了一个共同问题：以抗生素发现为例的天然产物研究中，我们究竟还没看见什么？以及为什么没看见？

一、描绘地图：将“乔哈里窗”引入抗生素的发现逻辑

在Current Opinion in Microbiology发表的综述论文From known knowns to unknown unknowns: synthetic biology paths to antimicrobial discovery中，研究团队借鉴心理学中的乔哈里窗思想，提出以“化学新颖性”和“工程可达性”为双轴，重新理解抗生素天然产物发现中的不同知识状态。该框架将天然产物发现重新组织为四类状态：已知的已知（known knowns），即结构、功能和生物合成逻辑相对清楚，且已有工程化入口的对象；未知的已知（unknown knowns），即知道可以改造，但改造结果仍难以预测的空间；已知的未知（known unknowns），即分子或线索已经被看见，但工程化进入路径仍不清楚的对象；以及未知的未知（unknown unknowns），即尚未被现有算法、筛选体系和概念框架捕捉的潜在发现空间。

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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.mib.2026.102759

过去以化学可见性为中心的二分法只问“分子有没有被看见”，而新的四象限框架则进一步追问：一个发现对象，究竟能不能被设计、构建、表达、改造、验证？合成生物学在这里不再只是“放大生产”的工具，而成了识别盲区、迁移象限的导航仪。

图1. 借鉴乔哈里窗，以合成生物学为核心的天然产物发现与工程改造四象限框架

二、开辟航线：以“已知的未知”作为概念验证，发现了让细菌“断电”的新型抗生素

在Chemical Science上发表的论文Lipid-donor-anchored genome mining uncovers dioxanopeptins, antibacterial lipopeptides with a 1,3-dioxane functionalized polyunsaturated lipid tail中，研究团队则进一步选择四象限中“已知的未知（known unknowns）”完成了一次概念验证。

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原文链接：https://doi.org/10.1039/D6SC00003G

脂肽类抗生素是天然产物抗菌药物中的重要类型，如临床药物多黏菌素和达托霉素，这些分子都带有脂质端。这一脂质部分并非可有可无的修饰：它直接影响分子与细菌膜的相互作用、细胞选择性、抗菌活性以及作用机制。因此，从化学和药效角度看，脂肽类抗生素并不是一个陌生的领域。

但真正的瓶颈在于：我们知道脂质端重要，却还缺乏一套从基因组层面系统进入这一类分子空间的方法。

传统基因组挖掘策略多聚焦于NRPS装配路线，即优先预测肽骨架。相比之下，脂质供体的形成过程及其与NRPS装配的耦合关系往往没有成为发现策略的核心入口。换言之，脂肽类抗生素在功能上是“已知”的，但以脂质供体为线索系统进入新的脂肽化学空间，仍然是“未知”的。这正是“已知的未知”在这项工作中的精确定义。

针对这一“已知的未知”研究盲区，研究团队建立了以脂质供体作为基因组挖掘锚点的发现策略：以多不饱和脂肪酸合酶（PUFAS）核心基因为搜索起点，结合NRPS共定位信息进行筛选，从变形菌门中识别出新的dxp基因簇家族，并进一步鉴定出该家族编码合成的新型非核糖体脂肽抗生素dioxanopeptins。该类化合物携带一个不常见的结构特征：1,3-二氧六环功能化的多不饱和脂质端。该脂质端作为关键抗菌活性基团，参与了细菌胞质酸化、质子动力势稳态扰动，从而降低细菌ATP供能物质的合成，表现出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等重要耐药性革兰氏阳性病原菌显著的杀灭效果。

这一策略的关键在于获得新型抗生素家族的同时验证了一种发现逻辑：当研究对象处于“分子类型与功能意义已被认识，但基因组进入路径尚不清楚”的状态时，合成生物学和基因组挖掘可以通过重新定义搜索锚点，将一个“已知但难以进入”的空间，转化为研究对象。

图2. 让细菌“断电”的新型抗生素Dioxanopeptins的发现策略与作用方式

后续，联合中心将依托马普陆地微生物研究所在天然产物生物合成、代谢设计与无细胞体系等底层机理与基础理论方向的原创积累，结合深圳先进院从理性设计到高通量构建测试的全链条能力，共同攻克从基因到功能的转化难题，为医药、农业等领域的苗头分子发现提供支撑。

两项成果由深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所石一鸣研究员团队与马普陆地微生物研究所Helge B. Bode教授团队合作完成。深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所陈思强博士为综述论文的第一作者。深圳先进院与中山大学（深圳）联合培养博士生陈瑛、深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所陈韵声博士和博士生向浩为研究论文的共同第一作者，中山大学（深圳）薛永波副教授为共同通讯作者。深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所石一鸣研究员为两篇文章的通讯作者。上述两项工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目支持。此外，这两项工作的推进，还得益于2025年11月中国科学院–马克斯·普朗克学会暑期学校与青年沙龙交流论坛搭建的青年学者对话平台（>>延伸阅读），2026年3月至4月围绕合成生物学的国际高频交流会谈（>>延伸阅读：深圳先进院代表团赴欧洲访问；中国科学院-马普学会高层对话会议；德国马普学会与中国科学院设立首个合成生物联合研究中心），以及中国科学院国际交流项目的持续支持。