微生物合成凭借可持续、高效率的优势，已成为重要的药物生产方式。然而，在微生物细胞工厂中异源表达合成途径时，经常面临中间物扩散、代谢通量竞争、细胞毒性中间体积累等问题。大自然中，很多途径酶受到精准空间组织调控，从而具有高效性和专一性。受到这种空间调控方式的启发，研究人员开发了人工空间酶组装工具来提升微生物药物合成效率。

  近日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学国家重点实验室、合成生物学研究所马田副研究员作为通讯作者，在国际权威期刊Current Opinion in Biotechnology发表综述文章。该文章系统总结了空间酶组装在微生物药物合成中的最新研究进展，全面梳理了四大核心组装策略的设计原理、特性优势与应用场景，深入剖析领域现存挑战，并提出未来发展方向，为高效、可持续的生物制造提供了全新的设计思路与实践参考。

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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.copbio.2026.103475

  四大核心策略：解锁酶空间组装的多元技术路径

  1.理性设计连接肽介导多酶组装

  通过理性设计连接肽将酶直接融合，可以缩短酶之间的距离、优化代谢物递送，提高催化效率，将多酶空间优化从经验试错推向理性设计。

  2.肽-蛋白互作结构域介导多酶组装

  依托肽-肽、肽-蛋白的特异性互作，可以实现酶的模块化组装，该类互作元件的多样性与正交性为复杂酶组装提供了可能。其中RIDD-RIAD、SpyTag / SpyCatcher、PKS对接结构域介导的关键酶组装显著提高类胡萝卜素、紫穗槐二烯、虾青素等的生物合成效率。

  3.核酸支架介导多酶组装

  DNA/RNA具有可编程特性，DNA/RNA支架介导的多酶组装可灵活调控组装酶的数量、顺序、化学计量比与间距。基于CRISPR/dCas的DNA/RNA支架系统，显著提高了组装酶的催化效率，为代谢通路的精细调控提供了新的可能。

  4.自组装元件介导多酶组装

  利用蛋白自组装特性形成天然聚集结构，实现酶的自发共定位。自组装元件CipB蛋白、固有无序蛋白（IDPs）介导的酶组装，显著提升叶黄素、诺卡酮、2'-岩藻糖基乳糖等的生物合成效率。

图 | 微生物药物生物合成的空间酶组装策略

  机遇与挑战：空间酶组装技术的发展瓶颈

  尽管空间酶组装技术已在抗肿瘤药物、抗疟药等多类药物合成中取得显著成效，但仍面临多重挑战：现有工具对酶的排列顺序、化学计量比、酶间距的精细调控有限；组装复合物在高温、极端pH、高底物浓度等工业发酵严苛条件下的稳定性与兼容性有待提升；涉及复杂的多酶装配，易给宿主细胞带来代谢负担等。

  未来展望：合成生物学与AI融合

  为突破瓶颈，未来研究将聚焦三方面：从天然超分子结构、极端微生物中挖掘新型组装模块；依托AlphaFold3、iMARS等工具，实现AI赋能的组装元件理性设计；整合AI设计模块与现有策略，开发更高效稳定的组装系统，推动微生物药物合成工业化升级，助力可持续生物制造。

  该综述第一作者为中国科学院深圳先进技术研究院硕士生郑楚怡，马田副研究员为通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技计划以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。