细胞通讯是多细胞生命精密协作的基石。作为生理活动的“指挥棒”，它通过信号分子传递信息，协调着生命发育、免疫与维持稳态。在胚胎构建中，形态发生素梯度更如同“GPS”，为细胞提供精确的位置信息，指导其分化与组织图案成型。若细胞通讯系统失调，则可能引发发育缺陷或癌症等严重疾病。虽然合成生物学家此前在哺乳动物细胞中已开发出一些基于小分子（如生长素Auxin）的通讯信号系统，但它们普遍存在灵敏度低（需要高浓度信号）和代谢负担重的缺陷。更麻烦的是，这些系统往往需要向培养基中额外添加特定的化学前体（Precursors），细胞无法自行合成信号，这极大地限制了其在活体内的应用。

  为了解决这些难题，12月17日，中国科学院深圳先进技术研究院娄春波团队联合北京大学合作者，在国际学术期刊Cell Systems上以封面文章形式在线发表题为“Low-burden and precursor-free cell-cell communication in mammalian cells enabled by de novo design of super-sensitive intercellular signals”的研究论文，报道了首个具有超灵敏响应（super-sensitivity）、底盘友好型（low-burden）等优异特性的哺乳动物细胞间通讯的小分子信号系统，并进一步验证了该系统用于指导多细胞系统进行更复杂空间组织的底层能力。

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原文链接：https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(25)00308-4

图1 新型高效哺乳细胞胞间通讯信号分子合成通路设计原则

  本研究首先构建并优化了Cinn接收模块。实验结果显示，该模块的半最大效应浓度（EC50）低至约10-9 mol/L，其灵敏度比现有报道的最优哺乳动物细胞通讯信号系统提升了约375倍。为了进一步提升性能，研究团队界定了BraR的最小核心结合序列，将其从46 bp精简至18 bp，有效降低了潜在的非特异性结合风险。此外，针对受体本底泄漏较高的问题，团队利用AlphaFold2进行结构预测，采用嵌合工程策略将BraR的配体结合域（LBD）与同源蛋白RpaR的DNA结合域（DBD）融合，成功开发出新型受体KmaR。该受体在保持超高灵敏度的同时显著抑制了本底活性，实现了信号识别精度与动态响应范围的协同优化。

图2 超灵敏Cinn receiver的开发表征和模块优化

  在发送模块方面，本研究设计了包含三种酶的代谢通路，以细胞内广泛存在的苯丙氨酸为底物，实现了无需外源前体（Precursor-free）的Cinn自主从头合成。通过对基因表达量的优化，该模块克服了转录干扰，实现了Cinn分子的稳定高效产出。共培养实验证实，得益于系统的高灵敏度，仅需极低比例的发送细胞即可有效激活接收细胞，建立了稳健的胞间通讯。为调控信号的时空动态，系统引入了高效的内酯酶降解模块，防止信号累积导致的饱和与干扰。此外，基于细胞生长动力学与转录组学的评估表明，搭载各功能模块的工程化细胞与野生型无显著差异，证实了该系统具有卓越的底盘兼容性与低负担特性。

图3 precursor-free sender与diverse degrader的开发及各模块low-chassis burden的属性表征

  利用这套全新的工具，研究团队模拟了生物发育中的经典“源-汇（Source-Sink）”空间梯度斑图模型。他们构建了三种细胞：产生信号的“源（Sender）”细胞、降解信号的“汇（Degrader）”细胞，以及感知信号的“接收（Receiver）”细胞。实验结果令人振奋：当“源”和“汇”分别位于空间两端时，中间区域形成了一个梯度陡峭且位置稳定的信号响应梯度。

  更令人惊讶的是，这种机制表现出了极强的鲁棒性（Robustness）——即使改变发育场的大小、功能细胞数量（模拟个体差异）或改变信号扩散速率（模拟环境波动），形成的图案边界依然保持稳定。这不仅证实了“源-汇”机制在维持生物发育稳定性中的关键作用，也证明了该合成系统具有构建复杂、精密人造组织的潜力。

图4 使用Cinn胞间通讯系统设计构建“Source-Sink”空间稳健梯度线路

  该研究开发的Cinn系统具有无前体依赖、超高灵敏度、低细胞负担三大优势，完美契合了组织工程和细胞治疗的需求。未来，研究人员计划利用该系统设计更复杂的细胞行为，例如引导干细胞在体外自组装成类器官，或者设计能感知体内环境并精准释放药物的智能细胞疗法，为生物医学研究带来新的可能。

  北京大学定量生物学中心博士后孙智博士和中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员项延会博士为本文共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院研究员娄春波为本文通讯作者。浙江大学欧阳颀教授和北京大学副研究员钱珑为本研究做出重要贡献。中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究实习员盘玉逵和技术员余敏参与工作。该工作被Cell Systems以封面文章形式特别报道，使用超灵敏通讯系统建立的稳健“源-汇”空间梯度斑图被精选为当期封面图片，文章同时被该期刊Focus Issue on Mammalian Synthetic Biology（“哺乳细胞合成生物学”特刊）收录。本研究得到国家重点研发项目、中国科学院青年交叉团队项目、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心博士后基金以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。

图5 Cell Systems封面文章

作者：论文团队