在地球生命的时间线上，从原核生物的诞生到人类的出现可比作一个从1至12点的生命时钟，生命从简单到复杂形式陆续出现。微生物作为最早的生命形式之一，它们分布广泛、几乎无处不在，拥有多样的“生物合成基因簇”。这些基因簇就像生命时钟上的时针、分针和秒针，通过合成具有重要生理和生物活性的天然产物，不断地推动地球上物种的生命演化进程（图1）。通过深入研究在复杂生态系统中微生物如何产生和利用这些产物，我们有望揭示微生物的生命活动规律，并为药物候选分子的发现和改造提供新的灵感和线索。

图1、地球生命时钟以及生物合成基因簇介导物种生命演化进程。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院石一鸣团队，受英国皇家化学会老牌权威期刊Natural Product Reports编辑委员会邀请，在11月13日出版的最新一期的期刊中，以封面文章的形式发表题为“探索自然战场：物种相互作用助力发现活性天然产物”的综述论文。

文章链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/np/d4np00018h

该综述总结了团队获得的重要阶段性研究成果，并系统梳理了来自不同生态位中（如人类、线虫、昆虫、原生动物、植物和海洋动物等）微生物天然产物的挖掘过程、生态功能及其在疾病治疗中的潜在应用价值，提出了基于“大数据+多组学”物种互作导向的药物发现策略，深入理解微生天然产物的本质内涵，充分利用微生物的生物合成潜力，为抗感染、抗肿瘤和免疫调节药物先导化合物的理性发现与改造提供了新思路。

这展示了从“规律认识”（格物致知）到“规律应用”（格物致用）的天然产物研究范式，拓展了合成生物学和药学领域的思考视角和实践路径。

来自远古的回音

自38亿年前原核生物（如细菌和古菌）率先占据地球，蓝绿菌通过释放氧气改变了大气环境，开启有氧生命新时代以来，微生物作为最古老、最简单的生命形式之一，至今仍无处不在。它们不仅驱动着生物地球化学循环、维持物种共存和生物多样性，还推动着宿主的进化，并维持着宿主的正常生理功能，成为地球生态系统中不可或缺的生物群体。

为了应对复杂多变的外界环境，微生物在漫长的进化过程中演化出了纷繁多样的天然产物生物合成基因簇，产生了多种具有不同生理生物功能的天然产物。微生物天然产物不仅是微生物通讯交流的化学“语言”，还是它们生存繁衍的生化“武器”。微生物-微生物之间，微生物-高等真核生物之间的共生、互利、利用和竞争等激烈相互作用，促进了生物合成途径的多样化。通过基因转移或选择性压力，这些相互作用促进了新代谢能力的产生。反过来，这些相互作用在天然产物的生态功能和分布中起着关键作用，影响微生物在不同生态位的生存能力和竞争优势。将微生物天然产物的研究置于物种互作的背景中，能够为微生物的生存策略提供深刻的洞悉。

来自人体“隐形器官”的类药分子

人类微生物是生活在我们体内和体表的微生物群落，主要通过母体遗传，并随后受到环境影响的塑造。尽管人类微生物的总重量仅约500克，但这些微生物细胞与人体细胞的比例约为1:1，其基因含量比人体高出150倍。人类微生物作为一个重要的“隐形器官”，在消化、营养合成、免疫调节、保护胃肠道和阴道免受病原体侵害、药物代谢及心理健康调节等过程中发挥着关键作用。人类宏基因组数据结合多组学分析，能够帮助我们定位、优选与调控人体生物学和生理过程有关的生物合成基因簇。这些基因簇编码产物有望成为调控人体生物通路并保护宿主健康的潜在候选分子。目前已从人类微生物中发现了与抗癌药物阿霉素和硼替佐米结构相似的类药物分子（图2）。

图2、从人类微生物中发现的抗生素、蛋白质合成抑制剂以及蛋白酶抑制剂。

来自蠕虫肚子里的药物分子

自然界中存在两种特殊的共生细菌Xenorhabdus和Photorhabdus。这两种细菌仅存在于线虫的肠道内，未曾在土壤或水环境中单独发现。它们与线虫严格配对，互利共生。携带共生细菌的线虫捕食土壤中的昆虫幼虫，并在昆虫体内繁殖。以共生细菌为核心的细菌—线虫—昆虫相互作用生态系统，被认为是研究微生物天然产物生态功能和发现活性产物的理想模型。如果假设这些对线虫宿主无毒，且在有效浓度下具有活性的共生细菌天然产物是为特定生态位量身定制的，那么我们可能已经在这一种三元互作关系中找到了疾病的潜在解决方案。基于共生细菌天然产物在生态系统中的功能角色，我们可以类比将其应用于人类疾病的治疗。

异丙基二苯乙烯是线虫发育的生长因子，可能作用于芳烃受体，调节线虫的细胞分化与活性。该化合物乳膏制剂本维莫德已经获得美国FDA批准上市，用于治疗皮炎和银屑病，是全球首创的I类新药。肽类抗生素Odilorhabdin和Darobactin作为化学防御成分，能有效抵御土壤中其他细菌入侵昆虫尸体。目前，Odilorhabdin处于临床前试验阶段，主要用于治疗泌尿系统感染和复杂腹腔感染。Darobactin是一种作用机制极为新颖的药物候选分子，通过与革兰氏阴性细菌外膜关键蛋白BamA结合，抑制膜蛋白的折叠与插入，特异性阻止革兰氏阴性病原菌的细胞膜形成（图3）。

图3、昆虫致病线虫共生细菌产生的药物（候选）分子。

来自跨物种联盟的活性分子

微生物广泛分布于从陆地到海洋的多种生态环境中，并适应了从原生动物到植物、昆虫等各类大小不一的宿主。在细菌与植物的互作中，FR900359对致病线虫的防御作用有望用于GqPCR相关疾病的治疗。在细菌与变形虫的互作中，聚酮类和非核糖体肽为宿主提供了抗变形虫和抗真菌的防御。此外，细菌与蜜蜂、甲虫、蚊子、海绵、船蛆的互作也展现了细菌在应对致命病原威胁中的重要防御机制。研究还发现了一种有趣的细菌-藻类-海蛞蝓的三方互作现象：海蛞蝓通过啃咬藻类，摄取具有抗癌作用的防御性非核糖体肽类物质，以抵御自身天敌。

图4、海蛞蝓通过食用藻类来获得化学防御物质。

本工作获国家自然科学基金及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。

论文作者简介

向浩，国科大博士研究生，研究方向为数据驱动的基因组挖掘与天然产物发现，并探索大型语言模型中的检索增强生成技术的应用。

史燕妮，深圳湾实验室化学生物学研究所的助理研究员，利用自动化设备发现活性天然产物，并开发化合物分离和结构解析的新方法。

石一鸣，研究员，博士生导师。课题组专注于以“大数据+多组学”为驱动，揭示小分子介导自然生态的奥秘；以合成生物学赋能化学生态学，助力药物先导化合物的发现和改造。其研究获国家重大人才工程青年项目和国家自然科学基金委支持，部分研究成果已发表在Nature Chemistry、Nature Chemical Biology、Nature Microbiology和Angewandte Chemie等期刊。石一鸣课题组长期招收天然产物化学、生物信息学、分子生物学、微生物学研究生、研究助理和博士后，欢迎有志之士加入团队。

邮箱：ym.shi@siat.ac.cn