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National Science Review | 免疫与肿瘤互作驱动的食管鳞癌空间定向进化

发布时间 2024-04-26 10:12合成所点击次数 341次

在全球范围内食管癌的发病率与死亡率均排在前列,世界上50%以上的食管癌发生在我国,其中约90%的病理类型为鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinomaESCC)。食管鳞癌在基因组变异和肿瘤微环境等方面均具有广泛的肿瘤异质性。而造成食管鳞癌异质性的原因目前还不清楚。全面解析肿瘤异质性的特征以及其形成机制有助于指导食管鳞癌药物开发以及临床治疗。2024年4月23日,深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所的詹启敏院士、崔永萍研究员团队联合中国科学院深圳先进技术研究院的胡政研究员、中国医学科学院肿瘤医院的刘芝华教授以及山西省肿瘤医院团队在National Science Review杂志在线发表了题为Immune-tumor interaction dictates spatially directed evolution of esophageal squamous cell carcinoma的最新研究成果。该研究基于多组学技术系统刻画了ESCC的空间异质性图谱,基于环境(饮酒)-微环境(免疫)-空间克隆进化(肿瘤)三者之间的交互作用,提出了肿瘤空间定向进化的新模式,同时鉴定到了一个新的食管鳞癌相关基因PREX2,为阐明食管鳞癌的发病机制提供了新的见解。

 

 

文章上线截图

原文链接:https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae150/7656974?searchresult=1

 

本研究对来自中国太行山区的103ESCC患者的507个空间多位点样本进行了多组学测序,包括全外显子组、转录组以及850K甲基化芯片测序。每个样品有明确的空间位置信息,分别来自肿瘤的“上-下-左-右-中”5个位点。基于该大规模组学数据深入分析了突变驱动基因、克隆进化模式、免疫微环境和生活环境等特征之间的相互作用,解析了ESCC的空间异质性图谱,提出了食管鳞癌的定向进化模式,以及潜在的治疗靶点。为了解中国人群食管鳞癌的肿瘤演化机制通以及临床取样提供了重要理论依据。

 

 

| 食管鳞癌(ESCC)的空间异质性与定向进化模式

 

首先,研究者构建了ESCC的空间采样和多组学数据集,在病人层面去探索和发现关键性的驱动基因。发现大部分癌基因的突变频率在病人层面相对于样本层面较高。其中,染色体臂的变化以及TP53突变主要在早期发生,而大部分点突变如NFE2L2等基因变化是在晚期才出现。值得注意的是,有相当一部分拷贝数变化驱动基因发生在早期,提示拷贝数变化可能是早期驱动食管鳞癌的关键因素。此外,这部分研究还重点强调了ESCC的甲基化变化,包括受高甲基化驱动的基因KMT2DPREX2,其中PREX2是新发现的高甲基化驱动基因,针对这PREX2基因也进行了功能性实验验证,揭示了其作为潜在靶点的可行性。

然后,研究者通过构建肿瘤进化树以及动态演化分析,发现相比较于其它位置,肿瘤上部的组织与肿瘤中心不论从基因组层面还是转录组层面均具有更高的相似性,提示早期产生于肿瘤中心的亚克隆更可能向食管上部进行扩张。因此,文章基于这部分结果提出了肿瘤空间定向进化模式(spatially directed evolution)。为验证该进化模式,研究者分析了食管鳞癌的免疫微环境以及不同亚克隆的免疫编辑能力,作者发现这些数据依然支持该进化模式。同时研究也发现免疫编辑评分(immune editing score)与ESCC的预后显著相关,可以作为ESCC的预后预测标志物。相反肿瘤TMB或CD8+细胞与食管鳞癌整体预后无显著相关,该分析同时在多个独立数据集中得到验证,表明食管鳞癌免疫微环境特征不同于其它人类肿瘤。为了进一步阐述该进化模式产生的原因,作者分析了患者的生活习惯与克隆进化的关系,发现饮酒的食管鳞癌患者更容易呈现空间定向进化模式,揭示了饮酒驱动的肿瘤克隆进化和微环境互作机制。

最后,为了研究治疗靶点的异质性,文章收集了oncoKB数据库中涉及的突变和扩增驱动潜在靶点。共鉴定了19个靶向基因,涉及152个可作用变异位点,其中49.3%变异是异质性的,扩增基因包括常见的EGFR以及ERBB2等。从以往的临床以及研究来看,部分BRCAness的肿瘤患者可以受益于基于铂类化疗药物的治疗。由于铂类化疗经常用于ESCC手术前或手术后的治疗,因此这部分结果提示ESCC中,BRCAness信号高的患者可能会在该治疗中受益。具体结果显示103名患者中有14名(13.5%)携带BRCA1/2种系或体细胞变异,BRCAness患者表现出较好的生存情况,同时研究者在多个数据集中验证了这一结论。这些结果表明,高BRCAness 的ESCC患者可能可以应用于特定的治疗策略。

综上所述,该研究通过肿瘤多位点多组学数据整合分析,综合展现ESCC的多层异质性及其形成的原因该研究提出了的肿瘤空间定向进化模式有助于解开中国人群食管鳞癌的发病和克隆演化机制,为ESCC的精准防治提供了重要理论依据。

深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所的詹启敏院士、崔永萍研究员,中国科学院深圳先进技术研究院的胡政研究员和中国医学科学院肿瘤医院的刘芝华教授为论文的共同通讯作者。深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所/山西医科大学的周勇博士,中国科学院深圳先进技术研究院的莫珊兰博士,香港中文大学外科学系的崔鹤洋助理教授,山西省肿瘤医院的孙瑞芳医生、庄晓飞医生以及深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室肿瘤研究所的张维敏副研究员为论文的共同第一作者。该工作获得了广东省基础与应用基础研究重大专项基金、深圳市医学研究专项基金、国家重点研发计划、深圳湾实验室自主立项重大项目、山西省高等教育“百亿工程”项目基金、“1331工程”基金和科技创新团队专项基金、国家自然科学基金、深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。