2022年8月12日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所钟超课题组受国际知名学术期刊Current Opinion in Chemical Biology编辑部邀请，在其Synthetic Biology主题专栏中在线发表综述文章 “Engineered Living Materials (ELMs) Design: From Function Allocation to Dynamic Behavior Modulation”。

我们身边有很多生命体所创造出来的天然活体材料（例如蚕丝蛋白，牙齿，木质纤维等）。这些材料具有许多独特的“活体”属性，可以自我生长、自我修复、针对环境进行响应和进化适应，这是通过化学或者物理方法合成的材料无法媲美的。因此，科学家们从大自然中汲取灵感，开创了“工程活体材料”这一新兴领域，将活细胞视作材料的重要组成部分，旨在创造具有上述“活体”特征的先进材料。

文章总结了工程活体材料理性设计的两大主要策略：1）通过引入内源性或外源性功能材料模块来赋予/增强材料特定性能； 2) 通过重新编程细胞-细胞或细胞-环境之间的相互作用来工程细胞动态行为，制备具有动态特性的生物材料；并对“工程活体材料”领域的功能优势、关键挑战和未来趋势进行了展望。

钟超研究员为本文通讯作者，博士后王艳怡和客座学生刘奕为该综述的共同一作。

自然系统中进行生命活动的基本单位单位是细胞，它们具有强大的生物合成和材料制造能力，进一步构成简单（比如微生物群落）或复杂（比如大型植物）的生命体后，可以合成、自组装各种具有复杂结构和卓越性能的天然活体材料。受此启发，科学家们工程改造了不同的底盘细胞，利用它们来合成和组装内源性生物材料，并将改造后的底盘细胞以活细胞的形式融入材料的应用，带给了材料独特的“活体”特征。

研究团队总结了三大类生命体中的内源性材料模块（蛋白质、核酸和多糖），它们能够被重新设计成新的功能分子，以赋予活体材料新的功能（图1）。文章中对每种材料模块的分子设计、修饰手段以及应用方向都给予了详细介绍。比如，蛋白质模块可以通过蛋白质重组的方法整合不同的功能，重组蛋白能够在体内自组装或分泌到胞外形成功能化的蛋白基质纤维；核酸模块多样化的碱基排列方式可以被用于编码和记录信息，这些信息可以在需要时被解码；多糖模块可以通过引入非天然单糖或者改造多糖代谢通路的方式进行修饰，以制备功能改性的多糖网络。

除了工程生物内源性模块以外，还可以掺入制备工艺成熟、性能稳定的外源性人造材料来弥补当前纯生物活体材料的不足（图2）。其一，外源性人造材料可作为包裹底盘细胞的支架，提供营养物质的同时也防止细胞从材料中泄露引发生物安全问题；其二，外源性人造材料的加入还能够对细胞内在功能起到增强或辅助作用，如机械强度和导电性的提升；最后，引入的外源性人造材料可以给活体材料带来一些全新的功能，比如对恶劣环境的抵抗能力、磁感应能力和光能转换能力等。 

图3 | 编程细胞-细胞相互作用制造多细胞活体材料

单个细胞的作用是有限的，生命系统通常以多细胞的形式存在，通过细胞间的有效通讯协调发挥生理作用。借助合成生物学技术编程多个底盘细胞间的相互作用和通信途径，可构建多细胞体系的活体材料（图3）。构筑多细胞体系显著提高了活体材料在结构和功能两个方面的复杂度。结构方面，通过设计不同底盘细胞之间信息交换的遗传回路，结合效应蛋白（形态发生蛋白、粘性蛋白等）的表达，可使细胞形成特定的复杂结构。功能方面，多细胞体系的活体材料可采用分工合作策略分摊代谢压力，有望形成更稳定的体系，执行更复杂的功能。

跨种属的多细胞体系更类似于哺乳动物的器官组织，但由于目前对跨种属交流的理解有限，共培养是最常用的跨种属联盟的构建方式。目前已经实现包括细菌-细菌、细菌-酵母、细菌-真菌和细菌-哺乳动物细胞在内的四种跨种属多细胞体系（图3）。通常其中一种底盘细胞负责结构材料的生产，另一种底盘细胞行使特定生物功能。

生命系统需要不断与周围环境相互作用，进行必要的物质和能量转换，并调整自身属性以适应不断变化的外部环境。在复杂的基因调控线路的指导下，活体材料也能够模拟生命系统的环境响应特性来与环境进行互动。通过将环境感应线路和功能分子表达线路结合并引入底盘细胞，可以制备具有动态响应特征的活体材料（图4）。可响应的环境信号包括湿度变化、温度变化、化学分子、光和机械力等。这类对环境敏感的活体材料在生物传感、软体机器人、药物输送和环境修复等诸多方面具有广泛的应用前景。

合成生物学和材料科学的结合已经衍生出了种类丰富的活体材料，它们被应用于生物制造、环境修复、疾病治疗等多个领域。与传统的非活体材料相比，这些材料在环境可持续性和动态响应性方面具有突出的优势。随着底盘细胞的快速开发以及用于细胞间通信的合成生物工具箱不断扩大，多细胞体系成为了未来的一个新趋势，因为其具有代谢分工、复杂底物的多组分利用及耐受苛刻环境等内在优势，借此可以搭建更稳定、适应性更强的活体材料平台。

同时合成生物学和机器学习的交叉也为活体材料的发展带来新机遇。机器学习方法可以帮助改造和设计功能更强大更抗逆的蛋白质和酶，还可以揭示生物分子间相互作用，助力于设计新的细胞通讯机制和新的遗传调节元件。这都将为活体材料的研究带来巨大的潜力，并加速其在现实场景中的应用。