近年来,肿瘤免疫学与合成生物学交叉融合,推动了包括嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T),及双特异性T细胞衔接体(Bispecific T-cell Engager, BiTE)等工程设计的新型生物大分子、细胞与基因治疗手段,在癌症治疗,尤其是血液瘤的治疗中取的了显著的疗效。然而,针对更加复杂的实体瘤,面临肿瘤异质性、抗原逃逸、脱靶毒性、肿瘤微环境等诸多挑战,需要进一步开发更加模块化、智能化、可调节的新型合成生物学工具与技术,进一步提高肿瘤靶向的特异性和杀伤效能。其中,DNA精确互补配对能力、序列可编程性、结构可设计性及独特的机械特性等,已经成为一种优越的大分子构筑材料。尤其是DNA折叠形成的适配体二级结构,能够提供新型分子识别功能,其形成的纳米结构能够提供复杂、动态的调控能力,为人工调控免疫细胞提供了极具潜力的分子元件和工程化构筑原则。
文章链接:https://doi.org/10.1002/anie.202205902
图1. 模块化CAN-TE分子平台的设计策略
当前肿瘤免疫治疗的主要策略(包括单抗、双特异性抗体和CAR-T等)往往基于单一肿瘤相关抗原(Tumor associated antigen, TAA)的抗体分子识别性能,较难区分恶性细胞;同时,这类抗原在正常组织中通常也有表达,往往会引发脱靶毒性。为了实现对靶标肿瘤精确区分,作者通过在动态调控的DNA线路中集成多抗原识别能力,运用高阶逻辑运算,实现对肿瘤表面三种不同抗原的组合识别。通过定义不同的逻辑门控操作(AND或者NIMPLY),该研究工作实现了五种细胞类型中高选择性靶向单一特定细胞的能力,可预期显著降低脱靶毒性。
为了进一步实现肿瘤免疫杀伤的可调节性,作者在CAN-TE系统通过耦合的DNA纳米结构,精确设定肿瘤抗原识别适配体的价态,控制其对靶细胞亲和力,进而实现可控的T细胞免疫应答。研究表明,该多价CAN-TE策略可显著提高T细胞免疫应答的选择性和有效性,并在小鼠肿瘤治疗模型中得到了充分的验证。
湖南大学聂舟教授和中科院深圳先进院魏平教授为本文的共同通讯作者,湖南大学化学化工学院博士研究生唐瑞和北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心博士研究生付禹豪为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目支持。
中科院深圳先进技术研究院,合成生物学研究所,细胞与基因线路设计中心,魏平研究员课题组, 致力于发展细胞与基因治疗相关的合成生物学新技术、新方法与新理论,研究细胞信息处理系统的人工设计与定量规律,发展细胞与基因线路设计、人工细胞因子及受体设计等工程技术,开发靶向实体瘤的新型蛋白质药物及细胞与基因疗法。