新闻 / 活动

Nature长文 | 中科院深圳先进院发现合成生物体系空间构建原理

发布时间 2020-01-19 15:13点击次数 664次

Nature长文 | 中科院深圳先进院发现合成生物体系空间构建原理


      世间万物究竟是造物主的杰作,还是物竞天择的结果?一个受精卵分裂出的40万亿细胞是如何有序形成各个组织器官,并最终发育为完整人体的?同一片森林里的上百种生物是如何抢占生存空间,以构成复杂而稳定的生态系统的?尽管进化论指出了生命的演化规律和发展方向,但多细胞生物的“按需制造”原理尚未知晓,“物竞天择”也难以解释同一环境下的物种多样性

     如今,这一生命发展的本质规律,用一个公式就能“算”出来——中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院刘陈立研究员实验室,与加州大学圣地亚哥分校华泰立教授团队合作,2019年11月7日在Nature杂志以长文形式发表了题为“An evolutionarily stable strategy to colonize spatially extended habitats (Weirong Liu#, Jonas Cremer#, Dengjin Li, Terence Hwa*, Chenli Liu*, 2019)”的研究论文。该文章是深圳先进院第一篇第一作者和最后通讯作者单位文章。

      研究经过5年时间的大量进化生物学、定量生物学和合成生物学研究,反复研究空间迁徙与进化,最终得到一个揭示生物迁徙进化策略的定量规律,为合成生物学、生态学、甚至是现代企业扩张提供了全新的理论指导和启示。


小细菌制造大谜题 “抢地盘”不光靠跑得快

     非洲动物大迁徙是自然界一大奇观,每年数以百万的动物分为前中后“三军”向北进发,打头阵的是20多万匹野斑马,紧跟其后的是百万头角马,殿后的是50万只瞪羚。在此期间,还有40万新生命加入队伍。
      将上述大场面搬进实验室,把动物替换成细菌放进培养皿,便成了刘陈立团队研究的对象——细菌迁徙。“过去的研究普遍认为,在细菌迁徙的竞争中,想要占领最大疆域,扩张速度越快越好,不同细菌单独跑的情况下也确实如此;然而,不同细菌同时跑的时候,情况出人意料。”刘陈立说道。
      在探究细菌迁徙的前期实验中,团队设计了4种培养环境,在每种环境中反复“演绎”细菌迁徙过程,各重复50个循环后发现:菌群的迁移速率呈发散状变化,占领外围的菌群越“跑”越快,而占领中心的菌群则不断放慢“脚步”。“这一现象出乎我们的意料,在均一环境下,一般认为‘先到先得’,速度变慢则意味着被淘汰,此前领域内的研究也都未注意到运动速度慢也有优势。”刘陈立表示,“我们的实验说明细菌在空间扩张过程中,不止采用加快运动速度这一种策略,还有其它因素决定着最终的‘版图’分布。”


菌群大战“暴露”迁徙规律  定量公式“算”出最优策略

       为找出菌群“攻城略地”的关键因素和共性规律,团队在后期设计了两两竞争实验,让运动速度不同的两个菌群在同一起点同时“扩张”,结果显示,一个非常特别的分水岭出现了。


      “两个菌群出发后,菌群数量的空间分布会出现一个转折位置,在这里双方势均力敌,”刘陈立的博士生也是本文的第一作者刘为荣介绍说,“在该位置以内的空间,跑得慢的菌群占有优势,一旦超出这个位置,跑得快的菌群则以快取胜。” 随后,团队继续将“细菌大战”的实验扩展到三个菌群,结果形成了两大分水岭,由慢到快运动速度不同的菌群,从内而外各自占据了优势空间。经过5组进化菌群和合成生物学改造菌群的反复竞争实验证明,这一现象具有普遍性。

       刘陈立总结说,在整个迁徙过程中,每个种群都有着自己的“扩张策略”,根据想占领的空间面积及位置,调控各自的迁徙和生长速度,最终构成各占一隅的稳定格局。

       找到迁徙进化的规律后,研究团队根据模型计算和实验验证推导出一个简单定量公式,包含生存面积、运动速度、生长速度这三大关键因素。根据该公式,在已知空间大小的条件下,便能算出迁徙进化的最优策略。



生物世界亦有规律可循   “造物”工程获强大工具

       从生态学角度而言,这个定量原理认为不同物种在抢占各自的生存空间时,有着不同的生长速度和运动速度。这为解释同一生态环境条件下物种多样性的产生提供了启示。而此前的生态学理论大多认为所处生态环境的不同是导致物种多样性产生的原因。

       从合成生物学角度而言,如果说合成生物学是像拼“乐高”一样组装生物结构,那么本次研究得到的定量公式则为“造物”工程提供了全新的设计理论。

      “万有引力、热力学定律……物理世界已有许多规律可循。而我们认为,生物世界同样存在定量规律,理解了定量规律后,才可以真正实现生物的工程化,最终达到造物致知,造物致用。”刘陈立表示。

      作为基础研究领域的重大突破,此次从细菌上学习到的生物迁徙进化规律,能够从理论上指导多细胞生物或生态体系的构建。未来,在该理论的指导下,调控细胞运动、生长速度,定量计算细胞在空间中的分布位置,有望实现生物组织和器官的工程化合成。


专家点评

中国科学院院士赵国屏:从“描述”到“建构”

      生命科学研究正在开启以系统化、定量化和工程化为特征的“多学科会聚”研究的新时代,正在逐渐从描述(descriptive)阶段,经过分析(analysis)阶段向建构性(constructive/synthesis)阶段发展,最终达到对生命与生命过程“可预测、可调控和可创造”目标。在这个过程中,一个重要的科学问题是获得对生物体系有序结构形成原理的定量认识。

      中国科学院深圳先进研究院合成生物学研究所,中科院定量工程生物学重点实验室刘陈立研究员课题组和加州大学圣地亚哥分校华泰立教授实验室,针对这一重要科学问题,以大肠杆菌为单细胞模式生物,采用定量生物学和合成生物学的策略,独辟蹊径地将空间信息引入细菌实验性进化研究,经过多年坚持不懈的定量实验考察和理论分析,结合“设计-建构-检测”,最终探知了种群在空间上竞争性定植背后“隐藏”的定量规律,这一成果,生动体现在今天发表的这篇Nature长文之中。

      传统的细菌实验性进化通常只考虑时间信息,这个工作专门考察种群为什么能够在空间上竞争性定植,并解析这一定植过程中基因组的进化规律。他们发现,在不同大小空间上定植的细菌种群分别进化趋向不同的“稳定”迁移速率。进一步通过经典的两两竞争实验和数学模型分析,发现一个种群所占空间大小和区域位置,与其竞争者的迁移速率有着明确的定量关系。理论分析进一步预测遗传基础不同的细菌种群通过“细胞增殖”与“细胞迁移速率”之间的平衡,能自发地在不同的空间区域定植,并稳定共存。在解析了“编码”这一进化过程的基因组变异的基础上,作者又通过进化实验和合成生物改造菌株验证了上述定量规律和理论预测。

      这是一个完全原始创新的工作。它所揭示的定量规律能够为合成多细胞生物体系有序结构的设计与构建基础理论指导,是合成生物学“建物致知”研究理念的生动示范。同时,对于物种进化,特别是物种内部微进化理论的发展,也具有不可取代的重要意义,也是实验性进化研究的一次生动范例。

      这项研究表明,细菌不仅是开展定量生物学和合成生物学研究的极好材料,也是开展实验性进化研究的极好材料。但是,国内从事这方面研究的实验室不多。究其原因,一方面是需要研究者有很深厚的遗传学和进化科学的理论知识功底;另一方面,此类工作的成功需要在大量和长期的重复性精确测定获得的数据基础上,才可能给出定量分析和理论模型预测。希望这篇Nature长文的诞生,能够启发我国从事生命科学基础研究的研究者们(主要是青年研究人员,老师和学生),一方面加深研究功底的积累,加强研究能力的培养;另一方面拓展研究的视野,创新研究的思路。只要我们在这样一条艰难而正确的道路上坚持下去,我们的前途就一定是光明的。


中国科学院院士欧阳颀:复杂生物过程背后的简单定量关系

       这个工作在针对微观生态进化的“时域”与“空域”的精细定量程度与系统程度方面跨出了一大步。在缺乏定量可控的实验情况下,达尔文的进化论无法发展出能够做出定量预测的理论,因而是不完整的。尤其是复杂时空变化的环境下,多物种的竞争与适应策略更是进化理论研究的难点。

      本文利用细菌的迁移和繁殖等基本生命参量,研究了不同细菌种群在限定营养的二维空间中,不同领地上定植能力最强的细菌种群的生长和扩张速率等适应力的演化规律。与通常认为的“先到先得”策略不同,特定领地上定植能力最强的细菌不是跑得最快的(扩张速率最大的),而是不同的领地对应着一个最优的扩张速率。

      更值得注意的,作者利用非线性动力学模型,推导了一个简单的定量关系解释了 “先到不先得”的违反直觉的实验结果。另外,这种细菌种群对领地的竞争定植可被认为是一种空间上的博弈游戏,作为游戏玩家的细菌将迁移速率作为一个策略,迁移速率稳定的平衡态类似于博弈论中的纳什均衡,也就是说从这个稳定策略中偏离的任何玩家都不会得到任何利益。这个漂亮的工作示范了复杂生物过程背后存在着简单定量关系。


上海纽约大学经济学副教授翁韡韡:对现代企业扩张策略具有借鉴意义

       细菌迁徙扩张所获得的规律甚至可以推演企业在市场中应采取的最佳扩张策略。面对当今复杂多变的市场环境,个体企业很难简单快速地决定最优的公司规模以及相应的扩张速度。细菌迁移扩张实验的结果一定程度上也为“最优公司规模”理论提供了生物学上的证据。就菌群的迁移速率呈发散状变化这一结果而言,对应于公司决策层面,我们可以借鉴推演公司在探索最优规模的过程中所呈现的整体行为特征——不同类型的公司根据自身的特质以及对所处的市场环境大小,渐进式扩张,逐步明确适合自身的最优规模和相应的扩张速度,策略差异越发显著。区别于盲目的快速扩张,理性的逐步趋于各自最优扩张规模的做法也会自然带来公司类型以及市场的多样性。

      该研究受到国家自然科学基金委重大计划、中国科学院先导专项、中国科学院定量工程生物学重点实验室、深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。