Sci Transl Med封面文章 | 王宇/洪佳旭团队报道化药协同指挥核酸药的“小王子”系统:双重开关实现CRISPR体内原位“主动可控”
时间控制对于CRISPR核酸药物的安全成药具有核心意义:CRISPR在体内持续活跃时间过长,可能增加非预期基因组改变的风险(如脱靶编辑与染色体重排);而DNA编辑一旦完成,通常稳定存在,无需CRISPR持续活跃。 当前多个进入临床试验后期的CRISPR技术(如首个获批药物Casgevy)在时间控制上主要依赖RNA或蛋白组分的自然降解这一“被动方式”。然而,自然降解并不等同于主动控制。主动控制意味着可通过外部信号决定编辑的启动与终止,从而有望进一步提升精准度与安全性,并拓展CRISPR技术的应用范围。 实现主动控制面临显著挑战。CRISPR核酸酶起源于微生物防御系统,具有高效催化活性;但治疗性基因编辑要求其仅在特定细胞、特定基因组位点、特定时间窗口内发挥作用。在多种外部触发方式中,合成且正交的小分子药物提供了一种较为可行的解决办法。“正交”指编辑系统仅受外源性小分子药物调控,而不受体内内源或者环境外源因素干扰。小分子药物具有组织分布广泛、可跨越血脑屏障、调控动态可逆等优势,因此非常适于作为体内基因编辑的外源开关。 王宇团队早在2018年曾报道初代药控系统HIT(Hybrid Induci...
2026-05-28